Синонимы: наследственный буллезный эпидермолиз, epidermolysis bullosa
Ключевые особенности
- Буллёзный эпидермолиз (БЭ) объединяет несколько клинически различных заболеваний, имеющих три общих основных признака: генетическую передачу, механическую хрупкость кожи и образование пузырей
- Существует четыре основные формы наследственного БЭ — простой БЭ, пограничный БЭ, дистрофический БЭ и БЭ Киндлера, — которые различаются по ультраструктурному уровню образования кожных пузырей.
- БЭ может быть диагностирован с помощью антигенного картирования методом иммунофлуоресценции, трансмиссионной электронной микроскопии или генетического анализа.
- При более тяжёлых формах наследственного БЭ в патологический процесс потенциально может вовлекаться любой орган, выстланный эпителием или покрытый им.
- При отсутствии специфической терапии ведение пациентов в основном направлено на профилактику пузыреобразования, уход за ранами и лечение внекожных осложнений.
Введение
Наследственный буллёзный эпидермолиз (БЭ) — классическое заболевание из группы механобуллёзных дерматозов, при котором пузыри возникают вследствие повышенной механической хрупкости кожи.
Классификация
В соответствии с последней классификацией выделяют четыре основные формы (и по меньшей мере 30 отдельных клинических фенотипов)
- Простой буллезный эпидермолиз
- Пограничный буллезный эпидермолиз
- Дистрофический буллезный эпидермолиз
- Синдром Киндлера
Наследственный БЭ может быть обусловлен мутациями в генах, кодирующих как минимум 16 структурных белков:
- кератины 5 и 14;
- субъединицы ламинина 332 (ранее — ламинин 5);
- коллагены VII и XVII типов;
- плектин;
- интегрин α6β4;
- субъединицу интегрина α3;
- антиген 1 буллёзного пемфигоида;
- kindlin-1;
- экзофилин 5;
- kelch-подобный белок 24;
- CD151 (тетраспанин 24).
Современная классификация БЭ также включает другие заболевания, сопровождающиеся хрупкостью кожи, при которых образование пузырей является сравнительно малозначимым признаком; в их патогенез вовлечены как минимум ещё 23 гена. К этим состояниям относятся несколько заболеваний, ранее классифицировавшихся как супрабазальные формы простого БЭ, например акральный синдром шелушащейся кожи (трансглутаминаза-5), синдром хрупкости кожи — эктодермальной дисплазии (плакофилин-1) и акантолитическое эрозивное заболевание (десмоплакин или плакоглобин).
Хотя большинство форм БЭ встречаются редко, исследования лежащих в их основе патофизиологических механизмов привели к значительному расширению представлений о клеточной и молекулярной биологии кератинов, других структурных белков, связанных с кератиноцитами, коллагенов и внеклеточного матрикса кожи (ECM). Изучение БЭ также способствовало выяснению механизмов адгезии, миграции и дифференцировки эпителиальных клеток, а также подчёркнуло роль базальной мембраны эпидермиса в норме и при патологии. Создание клеточных и животных моделей БЭ способствовало разработке новых терапевтических подходов к лечению этого заболевания
Историческая справка
- Буллёзный эпидермолиз впервые был описан в 1870 году фон Геброй под названием «наследственный пемфигус».
- Современное название — «epidermolysis bullosa hereditaria» — было предложено Кебнером в 1886 году.
- В 1898 году Аллопо выделил простую и дистрофическую формы БЭ как клинически различные варианты заболевания.
- Пограничный БЭ впервые был описан в 1935 году Герлитцем и обозначен как «летальный БЭ».
- Точная характеристика этих трёх основных типов БЭ с использованием трансмиссионной электронной микроскопии впервые была достигнута Пирсоном в 1962 году.
- В последующие годы были описаны дополнительные фенотипы БЭ.
- Исследования с применением моноклональных антител впервые позволили предположить, что в основе отдельных типов и подтипов этого заболевания лежат дефекты конкретных белков.
- В 1986 году в США при поддержке National Institutes of Health был создан Национальный регистр БЭ, что позволило проводить эпидемиологическую, клиническую и лабораторную характеристику каждого основного типа и подтипа БЭ.
- В 1991 году Bonifas и соавт. с использованием анализа сцепления продемонстрировали молекулярную основу простого БЭ. Последующие исследования позволили установить точную молекулярную основу большинства подтипов БЭ, распознаваемых в настоящее время.
Эпидемиология
Согласно данным Национального регистра БЭ, предполагаемая общая распространённость и заболеваемость БЭ в США составляют соответственно 11,1 на 1 млн населения и 19,6 на 1 млн живорождений. Также были опубликованы данные о частоте носительства. Приблизительные показатели распространённости и заболеваемости основных типов БЭ составляют соответственно: для простого БЭ — 6,0 и 7,9; для пограничного БЭ — 0,5 и 2,7; для доминантного дистрофического БЭ — 1,5 и 2,1; для рецессивного дистрофического БЭ — 1,4 и 3,0.
Патогенез
БЭ обусловлен мутациями в генах, кодирующих структурные белки, локализующиеся в эпидермисе (при простом БЭ), в зоне дермоэпидермального соединения (при пограничном БЭ) или в самых поверхностных отделах сосочкового слоя дермы (при дистрофическом БЭ). Локализация каждого из этих белков определяет ультраструктурный уровень, на котором формируются пузыри.
Клиническая картина
Кожные проявления
Все формы наследственного буллёзного эпидермолиза характеризуются повышенной механической хрупкостью кожи, эрозиями и, за редкими исключениями, клинически видимыми пузырями. Рубцевание почти всегда носит атрофический характер и может встречаться при любом подтипе буллёзного эпидермолиза, включая локализованный простой БЭ. Однако наиболее часто рубцы наблюдаются при подтипах, для которых характерно генерализованное течение, а ультраструктурно — повреждение зоны базальной мембраны, особенно плотной пластинки. Если при локализованном простом БЭ рубцевание отмечается примерно у 15% пациентов, то при рецессивном дистрофическом буллёзном эпидермолизе оно присутствует практически у всех больных. К другим кожным проявлениям, частота которых также варьирует в зависимости от типа и подтипа БЭ, относятся дистрофия или отсутствие ногтей, милиумы и рубцовая алопеция волосистой части головы.
Некоторые кожные признаки имеют диагностическое значение.
Сетчатые гиперпигментированные пятна отличают редкий подтип простого БЭ — простой БЭ с пятнистой пигментацией.
Сгруппированные пузырьки, нередко расположенные дугообразно или в виде полициклических фигур, весьма характерны для тяжёлого простого БЭ; для него также типично постепенное развитие диффузной ладонно-подошвенной кератодермии.
У пациентов с простым БЭ, обусловленным мутацией со сдвигом рамки считывания, приводящей к удлинению белка кератина 5, описана мигрирующая кольцевидная эритема с везикуляцией по периферии очага.
Избыточная, бурно разрастающаяся грануляционная ткань, обычно симметрично расположенная вокруг естественных отверстий, в кожных складках, на верхней части спины, задней поверхности шеи и в околоногтевых зонах, типична для тяжёлого пограничного БЭ.
Крайне зудящие папулы, которые могут сливаться в линейно расположенные элементы на нижних конечностях, характерны для пруригинозной формы дистрофического БЭ.
Распределение кожных проявлений также помогает в субклассификации БЭ, хотя у младенцев картина поражения обычно менее характерна, чем у взрослых.
У пациентов с «инверсными» подтипами пограничного БЭ и рецессивного дистрофического БЭ наиболее тяжёлые проявления наблюдаются преимущественно в интертригинозных зонах, например в подмышечных областях и паховых складках.
Напротив, при локализованном пограничном БЭ поражение в основном ограничено акральными участками. У больных с локализованным дистрофическим БЭ высыпания могут почти исключительно располагаться на голенях; ранее такой вариант называли претибиальным дистрофическим БЭ. При редком подтипе, ранее известном как рецессивный центрипетальный дистрофический БЭ, заболевание сначала проявляется акральным образованием пузырей, а затем в течение многих лет медленно распространяется по направлению к туловищу.
Злокачественные новообразования
Плоскоклеточный рак
Одним из наиболее серьёзных осложнений, обычно при рецессивном дистрофическом буллёзном эпидермолизе, является развитие множественных плоскоклеточных карцином кожи (ПКР). Эти опухоли чаще всего возникают на фоне хронических незаживающих ран или гиперкератотических очагов. Гистологически они обычно высокодифференцированы. Однако границы таких очагов нередко нечёткие, поэтому полностью иссечь их бывает трудно; кроме того, для них характерна склонность к местным рецидивам. Плоскоклеточные карциномы у пациентов с БЭ также часто метастазируют и отличаются выраженной резистентностью к химиотерапии и лучевой терапии. Начиная с середины подросткового возраста именно они являются ведущей причиной смерти при БЭ: у большинства пациентов смерть от плоскоклеточной карциномы кожи наступает в течение 5 лет после установления диагноза первой такой опухоли.
ПКР развивется преимущественно при рецессивном дистрофическом БЭ, особенно при его тяжёлой форме, хотя может возникать и у взрослых пациентов с другими формами дистрофического БЭ, пограничного БЭ и БЭ Киндлера. Кумулятивный риск развития хотя бы одной ПКР у больных с тяжёлым рецессивным дистрофическим БЭ составляет 7,5% к 20 годам и возрастает до 68%, 80% и 90% к 35, 45 и 55 годам соответственно. Напротив, при других формах рецессивного дистрофического БЭ риск развития плоскоклеточной карциномы к 45 годам составляет менее 25%.
Меланома
Меланома развивается у небольшого числа детей с тяжёлым рецессивным дистрофическим БЭ; кумулятивный риск к 12-летнему возрасту составляет 2,5%. Хотя это относительно редкое осложнение, в детском возрасте необходимо тщательное наблюдение. У детей с БЭ, особенно при промежуточном пограничном БЭ, могут появляться крупные, неправильной формы, интенсивно пигментированные меланоцитарные невусы («невусы БЭ»), которые клинически напоминают меланому, но гистологически и биологически являются доброкачественными. Подсказкой к диагнозу таких БЭ-ассоциированных невусов служит их большой размер уже с момента появления, а не относительно медленное горизонтальное увеличение, как это бывает при меланоме.
Внекожные проявления
Молекулярные дефекты, вызывающие поражение кожи при БЭ, могут также приводить к изменениям в других тканях, выстланных эпителием, например: глаза, ротовую полость, желудочно-кишечный, мочеполовой и дыхательный тракты. Основные внекожные осложнения БЭ приведены в таблице ниже
Таблица. Внекожные поражения при БЭ
| Осложнение | >50% пациентов | <50% пациентов |
|---|---|---|
| Глаза | ||
| Пузыри роговицы, язвы и рубцевание | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | тяжёлый пограничный БЭ > промежуточный рецессивный дистрофический БЭ, инверсный рецессивный дистрофический БЭ, промежуточный пограничный БЭ |
| Формирование эктропиона | тяжёлый пограничный БЭ; БЭ Киндлера | |
| Полость рта и верхние дыхательные пути (кроме пузырей) | ||
| Микростомия | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | тяжёлый пограничный БЭ, инверсный рецессивный дистрофический БЭ |
| Гипоплазия эмали | пограничный БЭ (все подтипы) | |
| Тяжёлый кариес и преждевременная потеря зубов | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ, тяжёлый пограничный БЭ | |
| Трахеоларингеальный стеноз | тяжёлый пограничный БЭ | промежуточный пограничный БЭ |
| Желудочно-кишечный тракт | ||
| Стриктуры пищевода | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ, инверсный рецессивный дистрофический БЭ | промежуточный рецессивный дистрофический БЭ, БЭ Киндлера > тяжёлый пограничный БЭ |
| Атрезия привратника | пограничный БЭ с атрезией привратника, простой БЭ с атрезией привратника | |
| Недостаточность питания / задержка физического развития | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ, тяжёлый пограничный БЭ | промежуточный пограничный БЭ |
| Тяжёлый запор | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | тяжёлый пограничный БЭ, тяжёлый простой БЭ |
| ГЭРБ | рецессивный дистрофический БЭ | пограничный БЭ, тяжёлый простой БЭ |
| Колит | БЭ Киндлера, тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | |
| Мочеполовой тракт | ||
| Стеноз наружного отверстия уретры | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ, тяжёлый пограничный БЭ, БЭ Киндлера | |
| Хроническая почечная недостаточность* | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | |
| Гидроуретер и гидронефроз | пограничный БЭ с атрезией привратника, тяжёлый пограничный БЭ | |
| Нефротический синдром | пограничный БЭ с интерстициальным заболеванием лёгких / нефротическим синдромом | тяжёлый пограничный БЭ |
| Сердце | ||
| Дилатационная кардиомиопатия | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ > пограничный БЭ, промежуточный рецессивный дистрофический БЭ | |
| Костно-мышечная система | ||
| Псевдосиндактилия | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | промежуточный рецессивный дистрофический БЭ, БЭ Киндлера |
| Остеопороз или остеопения | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ, тяжёлый пограничный БЭ |
| Мышечная дистрофия | простой БЭ с мышечной дистрофией | |
| Костный мозг | ||
| Тяжёлая многофакторная анемия | тяжёлый рецессивный дистрофический БЭ, тяжёлый пограничный БЭ | |
| * Причины включают почечный амилоидоз и гломерулонефрит. | ||
Хотя возможны исключения, внекожные проявления чаще всего встречаются при рецессивном дистрофическом БЭ и пограничном БЭ и могут сопровождаться образованием пузырей, эрозий, язв и рубцов. Редкие подтипы пограничного БЭ и простого БЭ уже при рождении проявляются атрезией привратника в сочетании с хрупкостью кожи и пузырями. При других формах БЭ внекожные проявления могут становиться заметными в первые месяцы жизни.
Многократное образование пузырей на поверхности глаза может приводить к неоваскуляризации и слепоте. Хроническое поражение пищевода вызывает рубцевание, формирование стриктур и, в редких случаях, даже полную обструкцию. Поражение тонкой кишки проявляется хронической мальабсорбцией, тогда как вовлечение толстой кишки чаще приводит к запорам и болезненным анальным трещинам или стриктурам. Повторное образование пузырей в мочеполовых путях может приводить к стриктурам уретры или пузырно-мочеточникового сегмента; при длительном существовании последних возможны пузырно-мочеточниковый рефлюкс и гидронефроз. Пузыри в области трахеи и гортани, а также связанный с ними отёк мягких тканей, наиболее часто наблюдающиеся у младенцев и детей раннего возраста с тяжёлым пограничным БЭ, могут вызывать потенциально смертельную острую обструкцию дыхательных путей. Пограничный БЭ с поражением дыхательной системы и почек — редкий подтип, ассоциированный с тяжёлым интерстициальным заболеванием лёгких.
Гипоплазия эмали, встречающаяся исключительно при пограничном БЭ, сопровождается точечными дефектами поверхности как молочных, так и постоянных зубов. При отсутствии лечения у таких пациентов уже в детстве происходит потеря зубов из-за выраженного кариеса. Тяжёлый кариес и утрата зубов также встречаются при тяжёлом рецессивном дистрофическом БЭ, вероятно вследствие нарушения очищения полости рта от остатков пищи и плохой гигиены на фоне повреждений и рубцевания слизистой, анкилоглоссии и микростомии.
Псевдосиндактилия («варежкообразные» деформации) кистей и стоп преимущественно развивается у пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ, особенно при его тяжёлой форме, хотя иногда в менее выраженной степени она встречается и при доминантном дистрофическом БЭ и пограничном БЭ. Сначала формируются проксимальные перепонки между соседними пальцами, но со временем пальцы могут полностью срастаться и оказываться заключёнными в рубцовую ткань. Ограничение подвижности приводит к прогрессирующей резорбции костной ткани и мышечной атрофии, вследствие чего функция кистей резко страдает.
Остеопороз, выявляемый при двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, часто встречается при тяжёлом рецессивном дистрофическом БЭ и тяжёлом пограничном БЭ. В тяжёлых случаях на рентгенограммах могут определяться компрессионные переломы позвонков. Простой БЭ, связанный с дефицитом плектина, сопровождается мышечной дистрофией различной степени выраженности — от лёгкой до тяжёлой. Хотя у части пациентов мышечное поражение проявляется уже в младенчестве, у менее тяжело поражённых больных слабость нередко развивается постепенно в более позднем детстве или даже в раннем взрослом возрасте.
Хроническая почечная недостаточность иногда развивается у пациентов с тяжёлыми формами БЭ, особенно при тяжёлом рецессивном дистрофическом БЭ, при котором риск смерти от почечной недостаточности к 35 годам составляет около 10%. Поражение почек может быть связано с нелеченной обструкцией мочевых путей, гломерулонефритом, вторичным системным амилоидозом или IgA-нефропатией. У младенца с генерализованным пограничным БЭ описан нефротический синдром, связанный с нарушенной экспрессией изоформ ламинина в базальных мембранах почек; врождённо он также встречается при мутациях интегрина α3 у пациентов с пограничным БЭ с поражением дыхательной системы и почек. У небольшой части больных с тяжёлыми формами БЭ, особенно с рецессивным дистрофическим БЭ, развивается потенциально смертельная дилатационная кардиомиопатия. Хотя это пока окончательно не доказано, возможным предрасполагающим фактором могут быть дефицит селена или карнитина.
Если ещё несколько десятилетий назад потенциально летальный бактериальный сепсис был частым осложнением наследственного БЭ, то сейчас он встречается сравнительно редко, вероятно благодаря улучшению ухода за ранами, а также доступности и более рациональному применению антибиотиков широкого спектра действия. Если сепсис всё же развивается, чаще всего он поражает младенцев с тяжёлым течением заболевания. В отличие от сепсиса, задержка физического развития у младенцев с тяжёлым пограничным БЭ по-прежнему встречается часто и может приводить к смерти.
Диагностика
- Пациентов с буллёзным эпидермолизом классифицируют на основании клинического фенотипа, типа наследования, ультраструктурного уровня образования пузыря, антигенного профиля кожи и лежащего в основе генетического дефекта.
- Хотя кожные проявления играют важную роль в определении фенотипа БЭ, разные его подтипы в значительной степени перекрываются по своим кожным признакам.
- Выраженность, распределение и характер кожных проявлений у одного и того же пациента со временем могут меняться: например, генерализованное образование пузырей может становиться локализованным, и наоборот; некоторые последствия заболевания, такие как разростание грануляционной ткани, рубцевание и дистрофия ногтей, могут развиваться не сразу.
Обычная световая микроскопия не играет роли в диагностике классических форм наследственного БЭ, поскольку без более сложных методов окрашивания бывает трудно различить даже более глубокое внутриэпидермальное и субэпидермальное образование пузыря, не говоря уже о разграничении расщепления внутри светлой пластинки (при пограничном БЭ) и ниже плотной пластинки (при дистрофическом БЭ).
Для диагностики БЭ применяют иммунофлуоресцентное антигенное картирование, трансмиссионную электронную микроскопию и всё чаще — генетический анализ.
Трансмиссионная электронная микроскопия позволяет определить ультраструктурный уровень образования пузыря, а также дать количественную и качественную оценку определённых структур, таких как базальные тонофиламенты, полудесмосомы, плотноая пластинка, якорные филаменты и якорные фибриллы; однако в настоящее время рутинно её выполняют лишь в небольшом числе лабораторий.
Генетический анализ стал методом первой линии в диагностике и классификации БЭ благодаря всё большей доступности и снижению стоимости панелей массового параллельного секвенирования нового поколения, включающих все известные гены БЭ. Молекулярная диагностика позволяет точнее проводить медико-генетическое консультирование и необходима для пренатального тестирования и преимплантационного генетического тестирования на основе анализа ДНК.
Дифференциальная диагностика
Хотя определить подтип наследственного буллёзного эпидермолиза (БЭ) только на основании клинических проявлений затруднительно, сам диагноз БЭ обычно не вызывает сложностей, особенно после раннего детского возраста. Для хронических механобуллёзных дерматозов с ранним дебютом и/или отягощённым семейным анамнезом дифференциальный ряд ограничен.
К другим генетическим заболеваниям, которые могут проявляться пузырями в раннем возрасте, относятся акантолитические эрозивные дерматозы и другие синдромы кожной хрупкости, обусловленные дефектами десмосомальных белков, а также синдромы шелушащейся кожи и эпидермолитический ихтиоз (ранее эти заболевания относили к формам простого БЭ).
Генодерматозы, которые могут сопровождаться (хотя бы временно) хрупкостью кожи или пузырями и, соответственно, ошибочно диагностироваться как БЭ, приведены в таблице ниже
Генодерматозы, ассоциированные с хрупкостью кожи или пузырями
| Заболевание | Дефектный белок/ген (наследование) | Клинико-патологические особенности |
|---|---|---|
| Эрозивные синдромы кожной хрупкости | ||
| Синдром кожной хрупкости с шерстистыми волосами, синдром кожной хрупкости–эктодермальной дисплазии и родственные состояния | Десмоплакин, плакофилин 1 или плакоглобин* (аутосомно-рецессивный тип) | Эрозии преобладают над пузырями, чаще на конечностях; периоральные и интертригинозные трещины; очаговая ладонно-подошвенная кератодермия; редкие/шерстистые волосы, дистрофия ногтей; акантолиз в биопсии. При мутациях десмоплакина: фолликулярный кератоз, кардиомиопатия, охриплость. При мутациях плакоглобина*: кератодермия, алопеция/кудрявые волосы, кардиомиопатия |
| Акантолитический эрозивный дерматоз (ранее акантолитический простой буллёзный эпидермолиз) | Десмоплакин или плакоглобин (аутосомно-рецессивный тип) | Генерализованные эрозии с рождения; универсальная алопеция; акантолиз в биопсии. При мутациях десмоплакина: аномалии зубов, анонихия, кардиомиопатия. При мутациях плакоглобина: онихолизис, инфекции |
| Синдромы шелушащейся кожи | ||
| Акральный синдром шелушащейся кожи | Трансглутаминаза 5 (аутосомно-рецессивный тип) | Поверхностное шелушение и эрозии кистей и стоп |
| Поверхностный простой буллёзный эпидермолиз | ||
| Поверхностный простой буллёзный эпидермолиз | Неизвестен | Поверхностные эрозии; поствоспалительная гиперпигментация; субкорнеальное расщепление |
| Гиперкератотические синдромы кожной хрупкости | ||
| Поверхностный эпидермолитический ихтиоз | Кератин 2 (аутосомно-доминантный тип) | Десквамация; поверхностные внутриэпидермальные пузыри в биопсии |
| Эпидермолитический ихтиоз | Кератины 1 и 10 (аутосомно-доминантный тип) | Пузыри в первые годы жизни; затем выраженный гиперкератоз; эпидермолитический гиперкератоз в биопсии; при мутациях кератина 1 — ладонно-подошвенная кератодермия |
| Заболевания соединительной ткани с хрупкостью кожи | ||
| Синдромные заболевания соединительной ткани с кожной хрупкостью | Лизилгидроксилаза 3 (аутосомно-рецессивный тип) | Преимущественно акральные пузыри; сколиоз, контрактуры, птеригии, дисморфия лица, глазные аномалии |
| Дополнительные генодерматозы с эрозиями или пузырями | ||
| Врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) | Уропорфириноген III синтаза (аутосомно-рецессивный тип) | Выраженная фоточувствительность → пузыри, глубокие язвы, мутилирующие изменения лица и пальцев; повышение уропорфирина I и копропорфирина I; красная моча и зубы; гемолитическая анемия |
| Синдром Мендеша да Кошта | Неизвестен (Х-сцепленный тип) | Спонтанные пузыри (без травмы); атрихия; акроцианоз; дисхромия; микроцефалия; интеллектуальные нарушения |
| Синдром AEC (анкилоблефарон–эктодермальная дисплазия–расщелины) | p63 (аутосомно-доминантный тип) | Анкилоблефарон; эктодермальная дисплазия; расщелина губы/нёба; эритродермия; распространённые эрозии у новорождённых; хронический эрозивный дерматит волосистой части головы; очаговая алопеция |
| *признаки могут перекрываться с болезнью Наксоса. | ||
Реже БЭ может быть спутан с:
- энтеропатическим акродерматитом
- первой стадией недержания пигмента
- врождённой пахионихией
- ранними проявлениями липоидного протеиноза
Дифференциальная диагностика пузырей и эрозий у новорождённых и младенцев также включает инфекционные заболевания, такие как:
- инфекция вируса простого герпеса
- синдром ошпаренной кожи стафилококковой этиологии
- буллёзное импетиго
а также:
- сосательные пузыри
- мастоцитоз
- аутоиммунные буллёзные дерматозы
- врождённый эрозивно-везикулёзный дерматоз
При наличии акральных пузырей, эрозий и язв с последующей резорбцией пальцев необходимо учитывать:
- врождённую эритропоэтическую порфирию
- SAVI-синдром (васкулопатия, ассоциированная с активацией STING, с дебютом в младенческом возрасте)
Врожденное локализованное отсутствие кожи (CLAS), также известное как врожденная аплазия кожи, может встречаться при любой форме БЭ. У пациентов с БЭ CLAS отличается наличием сопутствующей хрупкости кожи и пузырей, а также частой локализацией на нижних конечностях (так называемый синдром Барта), хотя поражение может быть более распространённым, особенно при формах простого БЭ или порганичного БЭ, ассоциированных с атрезией привратника.
Лечение
Основано на предотвращении механической травмы, уходе за ранами и профилактике инфекции. Полезны защитные повязки, прокладки над костными выступами и мягкая/свободная одежда.
Гигиена
Купание в раствеоре с ~0,005% гипохлорита натрия или 0,25% уксусной кислоты (1 часть белого уксуса [5% уксусная кислота] на 19 частей воды) может способствовать снижению бактериальной колонизации.
Антибиотики следует применять рационально, избегая хронического использования топического мупироцина или пероральных антибиотиков.
Гипергидроз
Проблемный подошвенный гипергидроз у пациентов с простым БЭ может уменьшаться при местном применении гексагидрата хлорида алюминия, однако его влияние на образование пузырей менее определено; инъекции ботулинического токсина типа А могут снижать подошвенное пузыреобразование и связанную с ним боль у некоторых пациентов с простым БЭ.
Раневые повязки
Для лечения кожных ран у пациентов с БЭ доступно множество повязок:
Повязки, используемые у пациентов с буллёзным эпидермолизом
| Тип повязки | Применение | Примеры |
|---|---|---|
| Мягкие силиконовые повязки (низкоадгезивные) | • Подходят как первичные или вторичные повязки при многих формах БЭ • Могут иметь пенную основу для механической защиты или отвода экссудата | Mepitel, Mepilex, Mepilex Transfer, Mepilex Border |
| Неадгезивные липидо-коллоидные повязки | • Подходят для первичного контакта с раной | Urgotul |
| Гидрогелевые повязки | • Увлажняют сухие раны, способствуя заживлению • Могут уменьшать боль или зуд | Flexigel, Curagel, ActiForm Cool |
| Пенные повязки | • Используются для абсорбции умеренного количества раневого экссудата | Mepilex, Allevyn |
| Высокоабсорбирующие повязки | • Используются для абсорбции большого количества раневого экссудата | Eclypse, Sorbion Sana |
| Повязки с содержанием серебра | • При клинически инфицированных или сильно колонизированных ранах • Избегать длительного применения из-за риска всасывания серебра | Urgotul SSD, Mepilex AG |
| Другие антимикробные повязки | • При клинически инфицированных или сильно колонизированных ранах | PolyMem, Cutimed Sorbact, ActiVion Tulle, Suprasorb X + PHMB |
В целом следует использовать только неадгезивные или низкоадгезивные материалы. Широко применяются мягкие силиконовые повязки, некоторые из которых содержат абсорбирующую пенную основу. Повязки, содержащие серебро, могут быть полезны при выраженной колонизации или инфицировании ран, однако их длительное применение следует избегать из-за риска избыточного системного всасывания серебра и развития кожной аргирии. Более дешёвая марля, пропитанная вазелином, является альтернативой для неинфицированных ран.
Среди местных препаратов в стадии изучения находится 1% крем диацереина, который снижает продукцию интерлейкина-1β и кератина 14, тем самым стабилизируя сеть промежуточных филаментов кератиноцитов и уменьшая образование пузырей у пациентов с простым БЭ.
Системные подходы
- Системные препараты, которые могут быть полезны, включают тетрациклин или эритромицин при простом БЭ, а также дупилумаб, талидомид или циклоспорин для симптоматического лечения при зудящем дистрофическом БЭ.
- Имеется немного сообщений о применении системных ретиноидов при любых формах БЭ, однако, по-видимому, они переносятся, по крайней мере в низких дозах, у пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ. Остаётся неясным, может ли длительная терапия низкими дозами системных ретиноидов предотвращать развитие плоскоклеточного рака кожи у пациентов с тяжёлым рецессивным дистрофическим БЭ.
- Блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан влияет на сигнальный путь трансформирующего фактора роста β, который повышенно активирован в коже пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ и может способствовать риску развития плоскоклеточного рака кожи. В модели БЭ на мышах лозартан уменьшал кожный фиброз и сращение пальцев и в настоящее время изучается у пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ.
- Трансляционные подходы к терапии БЭ с использованием клеточных, белковых и генных методов в последние годы активно изучаются. В клинических исследованиях аллогенной трансплантации стволовых клеток костного мозга у пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ наблюдались значимые клинические ответы с продукцией коллагена VII в зоне дермоэпидермального соединения и улучшением заживления ран. Однако отмечалась значительная сопутствующая заболеваемость и смертность, хотя они в некоторой степени снижались при использовании режимов кондиционирования сниженной интенсивности.
- Альтернативным подходом является внутрикожное или внутривенное введение аллогенных мезенхимальных стволовых клеток у пациентов с тяжёлым рецессивным дистрофическим БЭ, что приводило к улучшению заживления ран, а также снижению воспаления и зуда. Инъекции аллогенных фибробластов в раны при рецессивном дистрофическом БЭ также улучшали заживление в небольшом клиническом исследовании. Кроме того, внутрикожное и внутривенное введение рекомбинантного коллагена VII изучалось в экспериментальных моделях БЭ, но пока не применялось у человека.
- Генная терапия БЭ в настоящее время изучается в ряде клинических исследований. Впервые она была успешно выполнена у пациента с промежуточным юнкциональным БЭ с использованием ex vivo коррекции аутологичных кератиноцитов для восстановления ламинина 332. Был создан кожный эквивалент, который трансплантировали на ноги пациента, что привело к уменьшению пузыреобразования, сохранявшемуся в течение нескольких лет после процедуры. Подобные подходы с ex vivo генной коррекцией впоследствии применялись у ребёнка с тяжёлым юнкциональным БЭ с покрытием около 80% поверхности тела трансплантатами, а также у пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ.
- Топическая in vivo генная терапия препаратом beremagene geperpavec/Виджувек (невоспроизводящийся вектор вируса простого герпеса 1 типа, содержащий ген COL7A1) недавно показала в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании способность индуцировать экспрессию коллагена VII и улучшать заживление при нанесении на раны у пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ.
- Редактирование генома с использованием технологий, таких как CRISPR/Cas9 и base editing, также изучается с целью восстановления экспрессии функциональных белков при БЭ.
- Другим перспективным подходом является применение препаратов, например аминогликозидных антибиотиков (в частности, топического или внутривенного гентамицина), для индукции «прочитывания» нонсенс-мутаций и улучшения заживления ран у пациентов с рецессивным дистрофическим и юнкциональным БЭ.
- Реверсный мозаицизм (когда часть клеток кожи самопроизвольно “исправляет” мутацию) в коже пациентов с БЭ представляет собой «естественную генную терапию», при которой восстанавливается нормальная функция в клоне клеток, что служит моделью для разработки методов генной коррекции и может объяснять улучшение состояния с возрастом при некоторых подтипах БЭ. Показано, что митотическая конверсия гена, истинные обратные мутации и вторичные мутации, устраняющие преждевременный стоп-кодон или восстанавливающие рамку считывания, могут приводить к обратному развитию мутаций коллагена XVII у пациентов с промежуточным юнкциональным БЭ, что сопровождается уменьшением пузыреобразования в отдельных участках кожи. Вторичные нонсенс-мутации также могут подавлять пузыреобразование за счёт инактивации доминантно-негативного аллеля кератина 14 при тяжёлом простом БЭ; реверсный мозаицизм описан и при рецессивном дистрофическом БЭ. Кроме того, у пациентов с промежуточным юнкциональным БЭ успешно применялась локальная терапия аутологичными кожными трансплантатами, полученными из участков с реверсным мозаицизмом.
Подходы к медикаментозному и хирургическому лечению отдалённых осложнений БЭ представлены в таблице ниже:
Ведение долгосрочных осложнений буллёзного эпидермолиза
| Осложнение | Профилактика и мониторинг/диагностика | Лечение |
|---|---|---|
| Полость рта и ЖКТ | ||
| Выраженный кариес | • Тщательная гигиена полости рта • Антисептические и фторсодержащие ополаскиватели • Регулярные осмотры и профессиональная чистка у стоматолога | • Реставрационная стоматология |
| Микростомия | — | • Физиотерапия • Устройства для расширения рта |
| Язвы полости рта | — | • Местные антисептики, местные НПВС, барьерные препараты (например, сукральфат) |
| Стриктуры пищевода | • Оценка дисфагии с контрастными исследованиями | • Диета (мягкая пища/пюре, калорийные добавки) • Баллонная дилатация под контролем эндоскопии (часто повторная) • В тяжёлых случаях — хирургическое лечение |
| Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | — | • Ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов, прокинетики |
| Запор | • Достаточное потребление жидкости и клетчатки | • Осмотические слабительные, минеральное масло • Избегать свечей и клизм |
| Питание | ||
| Задержка роста/недостаточное питание | • Контроль роста, массы тела и индекса массы тела • Периодический контроль уровня цинка, селена, железа, витамина D, карнитина • Пероральные добавки | • Рассмотреть гастростомию |
| Гематологические | ||
| Анемия (дефицит железа, хроническое воспаление) | • Контроль общего анализа крови и запасов железа | • Препараты железа (перорально или внутривенно) • Рассмотреть эритропоэтин • Переливание крови при необходимости |
| Мочеполовая система и почки | ||
| Обструкция мочевых путей | • Ежегодное УЗИ мочевых путей и уродинамика | • Дилатация при необходимости • Избегать ненужных вмешательств |
| Заболевания почек | • Контроль азота мочевины, электролитов, анализа мочи, АД каждые 6 месяцев | • Гемодиализ или перитонеальный диализ при почечной недостаточности |
| Костно-мышечная система | ||
| Остеопения/остеопороз | • Ежегодная денситометрия и рентгенография позвоночника • Кальций и витамин D | • Бисфосфонаты |
| Псевдосиндактилия | • Шинирование, защита пальцев | • Хирургическое лечение контрактур |
| Онкологические | ||
| Плоскоклеточный рак кожи | • Регулярный осмотр всей кожи (каждые 3–6 месяцев) • Биопсия незаживающих язв | • Хирургическое удаление ± кожная пластика • При необходимости — стадирование и системная терапия |
| Глазные | ||
| Рубцы роговицы, симблефарон, эктропион | • Осмотр офтальмолога • Увлажняющие капли | • Хирургическое лечение |
| Сердечно-сосудистые | ||
| Дилатационная кардиомиопатия | • Эхокардиография | • Медикаментозная терапия |
| Психические | ||
| Нарушение семейной структуры | • Психологическая поддержка | • Семейная терапия |
| Депрессия, суицидальные мысли | • Психологический контроль | • Психиатрическое лечение |
Полезную информацию можно получить на сайтах www.debra.org и www.debra-international.org.