Наиболее частые формы простого буллёзного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу. При них пузыри образуются внутри эпидермиса, на уровне базальных кератиноцитов. Чаще всего причина заболевания — мутации в генах KRT5 и KRT14, которые кодируют кератин 5 и кератин 14, основные белки клеток базального слоя эпидермиса. Тяжесть заболевания и его клинические особенности во многом зависят от конкретной мутации. Так, мутации в определённых участках генов KRT5 и KRT14 обычно приводят к тяжёлой форме простого буллёзного эпидермолиза, а форма с пятнистой пигментацией чаще всего связана с определённой миссенс-мутацией в гене KRT5.
Иногда заболевание развивается из-за мутаций в гене KLHL24. В этом случае усиливается разрушение кератина 14, что и приводит к повышенной хрупкости кожи. Существуют и аутосомно-рецессивные формы заболевания. Например, при мутациях в гене PLEC, кодирующем плектин, простой буллёзный эпидермолиз может сочетаться с мышечной дистрофией, поскольку этот белок есть не только в коже, но и в скелетных мышцах. У части пациентов при дефиците плектина или, реже, интегрина α6β4 заболевание сочетается с атрезией привратника. Также описаны редкие аутосомно-рецессивные варианты, связанные с мутациями в генах DYS и EXPH5.