Дерматомиозит

Синонимы: ДМ, Dermatomyositis

Ключевые особенности

• Аутоиммунное заболевание соединительной ткани неясной этиологии, имеющее как ювенильную, так и взрослую формы
• Клинические и лабораторные признаки воспалительной миопатии проксимальных мышц-разгибателей
• Характерная фотораспределённая розово-фиолетовая пойкилодермия с преимущественным поражением волосистой части головы, периорбитальной области и разгибательных поверхностей, а также характерные изменения ногтевых валиков и розово-фиолетовые папулы над суставами пальцев кистей
• Гистопатологические признаки интерфейсного дерматита в сочетании с отложением муцина в биоптатах кожи и лимфоцитарного миозита в биоптатах поражённой мышцы
• При наличии миозита терапия включает системные кортикостероиды, а также стероид-сберегающие иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты; прогноз в целом очень хороший, за исключением пациентов с рефрактерным миозитом, системным поражением или ассоциированным распространённым злокачественным новообразованием
• Ведение кожных проявлений дерматомиозита с помощью кожно-ориентированной терапии может быть затруднительным и определяется тяжестью заболевания

Введение

• Наряду с полимиозитом и миозитом с включениями дерматомиозит относится к группе идиопатических воспалительных миопатий.
• Дерматомиозит — заболевание предположительно аутоиммунного генеза, которое проявляется симметричной воспалительной миопатией проксимальных мышц-разгибателей и характерной кожной сыпью.
• Ранее считалось, что полимиозит представляет собой тот же патологический процесс, но ограниченный мышцами; однако в настоящее время имеются убедительные данные о том, что патогенетические механизмы полимиозита и дерматомиозита существенно различаются.
  • При полимиозите клонально расширенные аутореактивные CD8+ T-клетки инфильтрируют миоциты, экспрессирующие антигены MHC класса I, и вызывают их некроз через перфориновый путь.
  • Напротив, имеются данные в пользу того, что при дерматомиозите аутоантигены активируют гуморальный иммунный процесс, при котором в капиллярах откладывается комплемент, вызывая их некроз и ишемию. Поскольку осознание этих патогенетических различий сформировалось сравнительно недавно, в более ранних исследованиях случаи дерматомиозита и полимиозита нередко объединяли, что затрудняет интерпретацию полученных данных.

2 возрастных пика
Для дерматомиозита характерно бимодальное возрастное распределение, с выделением взрослой и ювенильной форм; при этом до одной четверти взрослых пациентов имеют ассоциированное злокачественное новообразование. У пациентов с ювенильным дерматомиозитом риск злокачественных новообразований не повышен, однако у них чаще наблюдаются кальциноз кожи и ассоциированный васкулит мелких сосудов.

Амиопатический дерматомиозит
Существует подгруппа пациентов, у которых кожные проявления дерматомиозита присутствуют без объективных признаков воспаления мышц; это состояние называют амиопатическим дерматомиозитом, ранее известным как dermatomyositis sine myositis.

Для дерматолога установление диагноза дерматомиозита важно потому, что это серьёзное, но поддающееся лечению мультисистемное заболевание, имеющее иной прогноз и иной подход к терапии, чем красная волчанка. Ассоциация со злокачественными новообразованиями у взрослых даёт дерматологу возможность помочь коллегам в раннем выявлении опухоли, поскольку кожные проявления нередко предшествуют появлению симптомов, связанных с новообразованием.

Историческая справка

Дерматомиозит как клиническая нозологическая форма известен более 100 лет. Хотя первые описания взрослых пациентов с дерматомиозитом и злокачественными новообразованиями появились ещё в начале XX века, предположение о причинной связи между ними было высказано лишь в 1940-х годах. Существенный шаг вперёд в понимании этого заболевания был сделан в 1975 году, когда Bohan и Peter предложили общепринятые клинические диагностические критерии. За последние два десятилетия стало значительно шире признаваться, что у части пациентов заболевание ограничивается кожей, то есть имеет форму амиопатического дерматомиозита. По этой причине Sontheimer предложил пересмотренную классификацию идиопатических воспалительных миопатий, включающую амиопатические формы дерматомиозита, при которой мышечное поражение больше не является обязательным условием для установления достоверного диагноза.

Эпидемиология

• Дерматомиозит — относительно редкое заболевание, встречающееся во всём мире.
• У взрослых дерматомиозит наблюдается у женщин в 2–3 раза чаще, чем у мужчин.
• Заболеваемость дерматомиозитом в различных популяциях составляет от 2 до 9 случаев на 1 миллион населения и, по-видимому, увеличивается, хотя это может лишь отражать улучшение выявляемости, диагностики и регистрации заболевания.
• Клинически амиопатическая форма отмечается примерно у 20% пациентов с дерматомиозитом.

Патогенез

• Считается, что дерматомиозит развивается в результате иммунно-опосредованного процесса, запускаемого внешними факторами (например, злокачественными новообразованиями, лекарственными препаратами, инфекционными агентами) у генетически предрасположенных лиц.
• В сыворотке крови часто выявляются антинуклеарные аутоантитела, а также другие миозит-специфические или миозит-ассоциированные аутоантитела, суммированные в таблице ниже. Подробнее о серологической диагностике аутоиммунных заболеваний соеденительной ткани читайте тут
• Антисинтетазные антитела направлены против цитоплазматических антигенов; поэтому тест на антинуклеарные антитела может быть отрицательным.
• У пациентов с антисинтетазными антителами нередко наблюдаются overlap-синдромы. Термин «антисинтетазный синдром» был предложен для обозначения пациентов с этими аутоантителами, лихорадкой, эрозивным полиартритом, «руками механика», феноменом Рейно и интерстициальным заболеванием лёгких.

📊Таблица. Сывороточные аутоантитела при дерматомиозите у взрослых и детей

Аутоантитела	Функция антигена-мишени	Клинический фенотип	Частота, взрослый ДМ, %	Частота, ювенильный ДМ, %
Антитела к аминоацил-тРНК-синтетазам (например, anti-Jo-1 [гистидил], anti-PL-7 [треонил])	Внутрицитоплазматический синтез белка	Антисинтетазный синдром (миозит, «руки механика», эрозивный полиартрит, лихорадка, феномен Рейно, высокая частота интерстициального заболевания лёгких)	до 20	1–3
Anti-SRP	Транслокация белка	Остро начавшаяся некротизирующая миопатия (выраженная слабость, высокий уровень КК); может быть рефрактерной к лечению	5	<1
Anti-Mi-2	Хеликаза — транскрипция	Дерматомиозит взрослых и ювенильный дерматомиозит (характерно выраженное кожное поражение, более лёгкое мышечное заболевание, хороший ответ на лечение)	15	<10
Anti-TIF1-γ (p155)	Клеточная пролиферация, апоптоз, врождённый иммунитет	У взрослых ДМ — миозит, ассоциированный со злокачественными новообразованиями; у взрослых и детей — распространённое кожное поражение; ладонные гиперкератотические папулы, псориазиформные высыпания, красно-белые телеангиэктатические пятна, овальное нёбное пятно	20–40	~25
Anti-NXP-2 (p140)	Ядерная транскрипция, метаболизм РНК	У взрослых ДМ — миозит, ассоциированный со злокачественными новообразованиями (особенно у мужчин); у взрослых и детей — ДМ с кальцинозом; выраженное поражение мышц с миалгиями, периферические отёки, дисфагия, умеренное кожное поражение	10–20	~25
Anti-SAE	Посттрансляционная модификация	ДМ взрослых; может проявляться как клинически амиопатический ДМ	5	Н/П
Anti-MDA5 (CADM-140)	Врождённый иммунитет	Кожные язвы — в периунгвальной области и над папулами/симптомом Готтрона; болезненные ладонные макулы и папулы с преимущественной локализацией в складках ладоней и на подушечках пальцев; язвы слизистой полости рта, выраженная нерубцовая алопеция, артрит; клинически амиопатический ДМ; интерстициальное заболевание лёгких, включая быстро прогрессирующую форму (часто рассматривается как дермато-пульмональный синдром)	5–20	Н/П

Клиническая картина

• Поражение кожи предшествует миозиту (3-6 мес.) в 30-50% случаев.
• 20% случаев - преимущественно кожный фенотип = «Клинически амиопатический ДМ»

Симптомы:
Патогномоничные

• Папулы Готтрона
• Симптом Готтрона
• Гелиотропная эритема

Характерные

• Изменения околоногтевых валиков
• Симптом шали
• V-симптом
• Симптом кобуры
• Псориазиформные высыпания на коже скальпа

Часто сочетаются

• Пойкилодермия
• Отек лица и периорбитальный отек

Относительно редкие

• Везико-буллезные, некротические высыпания
• Васкулит
• Кальциноз

Редкие
Неспецифичные

Кожные проявления

К признакам, которые считаются патогномоничными для дерматомиозита, относятся гелиотропный симптом (сыпь) и папулы Готтрона:

Гелиотропный симптом
Гелиотропный симптом характеризуется розово-фиолетовой окраской преимущественно век и периорбитальной кожи, которая может сопровождаться отёком. Гелиотропный симптом может быть весьма малозаметным, проявляясь лишь лёгкой эритемой краёв век, при этом его выраженность может то усиливаться, то уменьшаться. У некоторых пациентов наблюдается более распространённая эритема лица или эритема средней зоны лица, нередко захватывающая носогубные складки.

Папулы Готтрона
Кожные высыпания при дерматомиозите более выражены на разгибательных поверхностях, включая локти, колени, пястно-фаланговые суставы, а также проксимальные и дистальные межфаланговые суставы (костяшки пальцев). Когда папулы на костяшках приобретают вторично лихеноидный характер, их называют папулами Готтрона; поражение локтей и/или коленей обозначают как симптом Готтрона.

Пойкилодермия
Критически важным диагностическим признаком кожной сыпи при дерматомиозите является пойкилодермия. Она может встречаться как у пациентов с дерматомиозитом, где часто имеет розово-фиолетовый оттенок, так и у пациентов с красной волчанкой, при которой пойкилодермия обычно более красная по цвету. Однако у пациентов с I и II фототипами кожи оттенок пойкилодермии при дерматомиозите может быть скорее розово-красным, чем действительно фиолетовым. Фотораспределённая пойкилодермия очень характерна для дерматомиозита и часто локализуется в верхней части грудной клетки (V-образный симптом) и верхней части спины (симптом шали). Пойкилодермия может также поражать фотозащищённые участки, например латеральную поверхность бедра; это обозначают как симптом кобуры.
⚠️Если клиницист не распознаёт пойкилодермию, высыпания при дерматомиозите иногда ошибочно диагностируют как псориаз, особенно при наличии чётко очерченных бляшек на локтях и коленях с мелким серебристым шелушением.

Зуд
Кожные высыпания при дерматомиозите нередко сопровождаются интенсивным зудом, что может существенно снижать качество жизни пациентов. Предполагается, что определённую роль, как и при других зудящих дерматозах, может играть IL-31. Зуд — это признак, который иногда помогает отличить дерматомиозит от красной волчанки.

Поражение ногтевых валиков
Дополнительной клинической подсказкой в диагностике дерматомиозита являются изменения ногтевых валиков. Дистрофия кутикулы (то есть «рваная» кутикула и её гипертрофия) весьма характерна, как и телеангиэктазии ногтевых валиков, при которых расширенные капиллярные петли чередуются с “выпадением” капилляров.
⚠️Если не распознать фотораспределение высыпаний и изменения ногтевых валиков, сыпь может быть ошибочно принята за другие состояния, сопровождающиеся пойкилодермией, например кожную Т-клеточную лимфому. Нередко дерматолог правильно замечает фотораспределение, но вместо дерматомиозита предполагает фотолекарственную реакцию или красную волчанку.

Кальциноз кожи
Кальциноз кожи чаще встречается при ювенильном дерматомиозите, затрагивая 25–70% детей, и обычно связан с поздней диагностикой, поздним началом системной терапии кортикостероидами и/или далеко зашедшим, резистентным к лечению заболеванием. Помимо кожи, отложения кальция могут формироваться в глубокой фасции и внутримышечной соединительной ткани. Кальциноз проявляется плотными, неправильной формы папулами, бляшками или узлами, из которых иногда выделяется меловидный материал (трансэпидермальная элиминация). Очаги чаще возникают в местах травматизации, например на локтях и коленях, однако могут появляться где угодно, быть болезненными и нарушать функцию.

Другие кожные проявления
Дополнительные кожные проявления варьируют от пойкилодермии и шелушения волосистой части головы (часто сопровождающихся нерубцовой алопецией) до центрипетальной жгутиковидной эритемы, эрозий и язв. Также могут наблюдаться «руки механика», чаще у пациентов с антисинтетазным синдромом. Иногда, особенно при более тяжёлом течении заболевания, возможен отёк конечностей или даже анасарка.
Дерматомиозит типа Wong — вариант, который чаще встречается у азиатов и при котором кожные проявления напоминают красный волосяной лишай.
Наконец, учитывая частоту синдромов перекрёста, у пациентов с дерматомиозитом важно искать кожные признаки других аутоиммунных заболеваний соединительной ткани.

Амиопатический дерматомиозит
У пациентов могут присутствовать классические кожные проявления дерматомиозита при отсутствии мышечного поражения. При тщательном обследовании и динамическом наблюдении у части таких больных выявляется изолированное поражение кожи (амиопатический дерматомиозит), тогда как у других со временем развивается классический дерматомиозит (с поражением мышц) либо гипомиопатический дерматомиозит, то есть отсутствие клинически выраженной мышечной слабости при наличии характерных лабораторных или лучевых изменений.

Сравнивались клинические характеристики пациентов с классическим и амиопатическим дерматомиозитом, включая анализ различий в риске злокачественных новообразований. Хотя традиционно считалось, что риск опухолей выше при классическом дерматомиозите, в ряде исследований ассоциированные злокачественные новообразования были выявлены и у пациентов с амиопатическим дерматомиозитом. Кроме того, у пациентов с амиопатическим дерматомиозитом описано фульминантное поражение лёгких. Поэтому как скрининг на злокачественные новообразования, так и обследование на предмет поражения лёгких рекомендованы независимо от наличия мышечного поражения.

Системные проявления

Миопатия

• При дерматомиозите кожные проявления нередко предшествуют развитию объективных признаков поражения мышц; однако при наличии миопатии она клинически неотличима от наблюдаемой при полимиозите.

• Миопатия поражает проксимальные группы мышц, особенно разгибатели (трёхглавые мышцы плеча и четырёхглавые мышцы бедра), симметрично.

• При далеко зашедшем заболевании могут поражаться все группы мышц. Пациенты могут быть не в состоянии выполнять простые действия, например причёсывать волосы или вставать со стула. Поражение мышц часто сопровождается недомоганием и утомляемостью.

• Мышечную силу следует оценивать при последовательных визитах по отдельным мышечным группам (например, правая и левая трёхглавая мышца плеча — 3/5, правая и левая четырёхглавая мышца бедра — 4/5 и т. д.), хотя описаны и другие, более формализованные методы количественной оценки. Для оценки степени мышечного поражения также можно использовать слабость сгибателей шеи.

• Жалобы на дисфагию должны служить поводом для обследования на предмет перекрёста с системной склеродермией, хотя у пациентов с тяжёлым мышечным поражением возможна дисфункция перстнеглоточной мышцы и, как следствие, затруднение инициации глотания.

• Поражение дистального отдела пищевода может проявляться гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Поражение легких

• Поражение лёгких встречается примерно у 15–30% пациентов с дерматомиозитом и обычно проявляется диффузным интерстициальным фиброзом, сходным с таковым у пациентов с ревматоидным артритом или системной склеродермией.
• Симптомы включают сухой кашель и прогрессирующую одышку.
• В одном исследовании, проведённом в США, не было выявлено значимых различий в распространённости интерстициального заболевания лёгких между амиопатическим и классическим дерматомиозитом.
• Всем взрослым пациентам следует проводить скрининговые исследования функции внешнего дыхания, включая определение диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода (DLCO). При снижении DLCO затем следует выполнять КТ органов грудной клетки высокого разрешения. Пациентам с фенотипом высокого риска лёгочного поражения (например, при anti-MDA5-положительном дерматомиозите) КТ высокого разрешения нередко выполняют уже исходно наряду с исследованием функции внешнего дыхания и DLCO.

В восточноазиатских популяциях пациенты с антителами к anti-MDA5 (CADM) имеют высокий риск быстро прогрессирующего поражения лёгких и неблагоприятный прогноз, несмотря на отсутствие мышечного поражения. Кроме того, и в неазиатских популяциях описан новый MDA5-ассоциированный дермато-пульмональный синдром, при котором у пациентов развиваются болезненные ладонные папулы и кожные язвы, преимущественно на локтях, тыльной поверхности кистей и в периунгвальной области. Дополнительные характерные признаки anti-MDA5-положительного дерматомиозита включают артрит, язвы слизистой оболочки полости рта и выраженную нерубцовую алопецию. Распознавание этого сочетания кожных признаков позволяет клиницисту заподозрить повышенный риск сопутствующего и потенциально смертельного поражения лёгких.

Поражение лёгких также является важной особенностью антисинтетазного синдрома. Например, при наличии антител anti-Jo-1 вероятность развития лёгочного поражения составляет 70%. Поскольку лёгочное поражение, связанное с дерматомиозитом, резистентно к терапии кортикостероидами, оно протекает независимо от мышечного синдрома и может неблагоприятно влиять на прогноз.

Поражение сердца
Поражение сердца обычно протекает бессимптомно. Если симптомы всё же имеются, чаще всего это аритмии или нарушения проводимости. Пациентов с дерматомиозитом часто недостаточно тщательно обследуют на предмет возможного сердечного поражения, а быстрое лечение мышечного синдрома может маскировать истинную частоту вовлечения сердца. В одном ретроспективном обзоре сердечное поражение было показано как основной прогностический фактор смерти у пациентов с дерматомиозитом при отсутствии подлежащего злокачественного новообразования. К другим описанным неблагоприятным прогностическим факторам, помимо опухоли, относятся пожилой возраст, прогрессирующее течение, начало терапии после 24 месяцев мышечной слабости, большая длительность симптомов до установления диагноза, поражение лёгких, дисфагия и обширное поражение кожи туловища.

Злокачественные новообразования

• Сообщаемая частота внутренних злокачественных новообразований у взрослых с дерматомиозитом варьирует от <10% до >50%; однако наиболее надёжные данные указывают на вероятный риск в пределах 15–25%.
• Связь со злокачественными новообразованиями характерна для дерматомиозита взрослых — как классического, так и амиопатического, — но не для ювенильного дерматомиозита и не для полимиозита.
• Среди опухолей, по-видимому, чаще представлены злокачественные новообразования мочеполовой системы, особенно рак яичников, а также рак толстой кишки; в некоторых популяциях Юго-Восточной Азии повышена частота карциномы носоглотки. К другим часто выявляемым злокачественным новообразованиям относятся рак молочной железы, рак лёгкого, рак желудка, рак поджелудочной железы и лимфомы, включая неходжкинские.
• Риск злокачественного новообразования может возвращаться к относительному исходному уровню через 3 года.

Callen предположил, что наилучший подход к ведению таких пациентов заключается в постоянной онкологической настороженности с частым и тщательным сбором анамнеза, повторной оценкой симптомов по органам и системам, полным физикальным обследованием и скрининговыми лабораторными исследованиями.
Он также выступал за проведение дополнительных обследований в рамках онкологического скрининга, включая КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза, а у женщин — трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза. Пациенты должны своевременно проходить рекомендованные скрининговые обследования, такие как колоноскопия и маммография.

Описано несколько аутоантител, ассоциированных с миозитами, и наличие аутоантител anti-TIF1-γ (p155) в особенности связывают с повышенным риском злокачественных новообразований. Более того, в одном исследовании как минимум у 80% пациентов с опухоль-ассоциированным дерматомиозитом выявлялись антитела либо к TIF1-γ (transcription intermediary factor 1-γ), либо к белку ядерного матрикса NXP-2. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе было показано, что более старший возраст, мужской пол, дисфагия, кожные язвы, антитела anti-TIF1-γ и классический дерматомиозит, то есть без антисинтетазного синдрома и без клинически амиопатического дерматомиозита, были связаны со значительно более высоким риском скрытого злокачественного новообразования. В этом исследовании также был сделан вывод, что КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза представляется эффективным методом выявления иначе бессимптомных злокачественных новообразований, что дополнительно поддерживает такую стратегию скрининга.

Что касается долгосрочной выживаемости, то, как и ожидалось, у пациентов с опухоль-ассоциированным дерматомиозитом кривая выживаемости хуже по сравнению с пациентами с ювенильными миопатиями или миопатиями взрослых, не связанными со злокачественными новообразованиями.

Диагностика

У пациента с дерматомиозитом тщательный сбор жалоб и анамнеза по системам должен включать обсуждение артрита, поражения желудочно-кишечного тракта, лёгких, сердца, а также других проявлений, таких как феномен Рейно. Наличие дополнительных клинических признаков и/или системных симптомов может указывать на синдром перекрёста с другими заболеваниями соединительной ткани — прежде всего с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и системной склеродермией. В одной серии наблюдений из дерматологической практики синдром перекрёста у взрослых пациентов с дерматомиозитом отмечался в 19% случаев.

Анамнез и физакальное обследование

• Анамнез, включая возможные триггеры и ранее перенесённые злокачественные новообразования, а также оценка симптомов по органам и системам
• Физикальное обследование: кожа, мышцы и полное общее обследование, включая у взрослых:
  • молочные железы и органы малого таза у женщин
  • яички и предстательную железу у мужчин
  • ректальное исследование у обоих полов
  • у пациентов из Юго-Восточной Азии следует рассмотреть полное ЛОР-обследование

Лабораторно-инструментальная оценка

Раздел	Обследование
Кожные проявления	Биопсия кожи
Мышцы	Креатинкиназа сыворотки, альдолаза сыворотки, иногда ЛДГ (особенно при ювенильном ДМ) или креатин мочи*; электромиография (ЭМГ); биопсия мышцы; МРТ или УЗИ (всё чаще МРТ используют вместо ЭМГ, а при наличии классических кожных проявлений — вместо ЭМГ и биопсии мышцы)
Лёгкие	Исследование функции внешнего дыхания с определением диффузионной способности по CO; при патологических результатах — КТ органов грудной клетки высокого разрешения; у пациентов с фенотипами высокого риска (например, anti-MDA5-ассоциированный дерматомиозит) КТ высокого разрешения выполняют уже исходно наряду с исследованием функции внешнего дыхания и DLCO
Сердце	Электрокардиография (ЭКГ); при наличии симптомов — эхокардиография и/или холтеровское мониторирование
Пищевод	При мышечном поражении и наличии симптомов — исследование глотания с барием или манометрия
Общее	Общий анализ крови, развёрнутый биохимический анализ крови с определением глюкозы и липидов натощак†; расширенная панель антител при миозитах (в лабораториях с надёжным тестированием)
Скрининг злокачественных новообразований у взрослых‡,¶	Общий анализ мочи, исследование кала на скрытую кровь; простат-специфический антиген (ПСА) [мужчины]; CA125 [женщины]; CA19-9 [мужчины и женщины]; маммография, мазок по Папаниколау и трансвагинальное УЗИ органов малого таза [женщины]; КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза; колоноскопия — при соответствующем возрасте, железодефицитной анемии, скрытой крови в кале или симптомах; эзофагогастродуоденоскопия — если колоноскопия отрицательная на фоне железодефицитной анемии, скрытой крови в кале или симптомов
При планировании длительной системной терапии кортикостероидами	Денситометрия (DEXA)

Подписи к таблице:
* АСТ, АЛТ и ЛДГ также могут быть повышены вследствие миозита; у детей серийное определение ЛДГ считается важным.
† Определение глюкозы и липидов натощак особенно важно у детей.
‡ Скрининг злокачественных новообразований следует проводить при установлении диагноза и затем ежегодно как минимум в течение 3 лет от начала заболевания; сбор анамнеза и физикальное обследование можно выполнять чаще.
¶ Также можно рассмотреть исследование белков сыворотки и иммунофиксационный электрофорез.

Патоморфология

Дифференциальная диагностика

• Розацеа

Лечение

Течение и прогноз