T-клеточные лимфомы

Синонимы: КТКЛ cutaneous T-cell lymphoma, CTCL, грибовидный микоз, ГМ

Введение

• Термин кожная Т-клеточная лимфома обозначает гетерогенную группу новообразований из кожно-тропных T-лимфоцитов, для которых характерна значительная вариабельность клинической картины, гистологического строения, иммунофенотипа и прогноза.
• На долю КТКЛ приходится примерно 75–80% всех первичных кожных лимфом, тогда как первичные кожные B-клеточные лимфомы (КБКЛ) составляют около 20–25%. В течение многих лет единственными известными вариантами КТКЛ считались грибовидный микоз (mycosis fungoides, MF) и синдром Сезари (Sézary syndrome, SS).
• За последние три десятилетия на основании совокупности клинических, гистологических и иммунофенотипических критериев были выделены новые типы КТКЛ и КБКЛ, а также предложены новые классификации группы первичных кожных лимфом.
• Существенным преимуществом в ведении пациентов с первичными кожными лимфомами по сравнению с лимфомами другой локализации является то, что кожные поражения доступны как для визуальной оценки, так и для биопсии, что предоставляет дерматологу уникальную возможность сопоставлять клинический вид и клиническое поведение заболевания с его гистологическими, иммунофенотипическими и генетическими особенностями. Таким образом, дерматолог может играть ключевую роль в диагностике, классификации и лечении этих заболеваний. ¹

Историческая справка

• В 1806 году французский врач Жан-Луи Алибер впервые описал пациента с грибовидным микозом. В его атласе этот случай был обозначен как pian fungoïde, однако в 1835 году название было изменено на mycosis fungoïde из-за сходства некоторых опухолевых образований кожи с грибами.
• В 1870 году Базен описал естественное прогрессирование заболевания от неспецифической пятнистой премикотической стадии к бляшечным элементам и далее к опухолям, что, вероятно, стало одним из первых описаний «многоэтапной модели» развития злокачественного процесса.
• В 1885 году Видаль и Брок использовали термин mycosis fungoides d’emblée для обозначения пациентов, у которых кожные опухоли появлялись без предшествующих пятен или бляшек. В настоящее время стало ясно, что такие случаи в большинстве своем относятся к другому типу КТКЛ.
• Эритродермическая форма грибовидного микоза была описана в 1892 году Бенье и Аллопо. За этими ранними описаниями основных клинических форм грибовидного микоза последовали описания синдрома Сезари, выполненные Сезари и Бувреном в 1938 году, педжетоидного ретикулеза, представленного Ворингером и Колоппом в 1939 году, и лимфоматоидного папулеза, описанного Маколеем в 1968 году.
• Таким образом, к началу 1970-х годов грибовидный микоз и некоторые родственные ему состояния были практически единственными типами кожных лимфом, которые были описаны достаточно хорошо. Сообщения о кожных лимфомах, отличных от грибовидного микоза/синдрома Сезари и нередко обозначавшихся в прошлом как malignant reticulosis или reticulum cell sarcoma, были немногочисленны. Более того, их устойчиво рассматривали как кожные проявления системной лимфомы и лечили соответствующим образом.
• В 1968 году Лютцнер и Джордан описали ультраструктурные особенности циркулирующих атипичных клеток при синдроме Сезари. Характерно, что ядра этих клеток имели глубокие и узкие инвагинации, придававшие им церебриформный вид. Спустя три года аналогичные клетки были обнаружены в коже и лимфатических узлах пациентов с грибовидным микозом. В 1975 году, исходя из наблюдения, что неопластические клетки при грибовидном микозе/синдроме Сезари и родственных состояниях не только имеют сходную морфологию, но и общий T-клеточный фенотип, для этой группы заболеваний был предложен термин КТКЛ. Вскоре этот термин получил широкое признание, особенно в США. Введение концепции КТКЛ можно считать важной вехой в истории изучения данной группы заболеваний. Однако существенным недостатком стало то, что во многих последующих исследованиях перестали различать грибовидный микоз/синдром Сезари и другие T-клеточные неоплазии, хотя эти нозологические формы могут значительно различаться по клинической картине и клиническому течению.

Концепция первичных кожных лимфом

• Примерно в то же время, когда была предложена концепция КТКЛ, несколько европейских групп начали классифицировать кожные лимфомы по критериям Кильской классификации — системы, использовавшейся гематопатологами для категоризации нодальных лимфом. Тогда было установлено, что многие типы КБКЛ и КТКЛ, помимо классических грибовидного микоза и синдрома Сезари, могут первично возникать в коже без каких-либо признаков внекожного поражения на момент постановки диагноза. Выяснилось, что такие первичные кожные лимфомы нередко имеют совершенно иное клиническое течение и прогноз по сравнению с морфологически сходными лимфомами, возникающими в лимфатических узлах, и потому требуют иных подходов к лечению. Кроме того, были выявлены различия в наличии специфических хромосомных транслокаций, в экспрессии онкогенов, вирусных последовательностей или антигенов (например, вирус Эпштейна-Барр), а также адгезионных рецепторов, участвующих в тканеспецифическом хоуминге лимфоцитов.
• Подобные различия подтвердили, что первичные кожные лимфомы представляют собой самостоятельную группу заболеваний и, по крайней мере частично, могут объяснять особенности их клинического поведения. Так, наблюдение, что неопластические T-клетки при большинстве КТКЛ экспрессируют кожный лимфоцитарный антиген (cutaneous lymphocyte antigen/CLA), а также CC-хемокиновые рецепторы 4 (CCR4) и 10 (CCR10), указывает на то, что они являются неопластическими аналогами нормальных кожно-тропных T-лимфоцитов, и именно этим объясняется их первичная манифестация в коже. Возможно, наиболее важным оказалось то, что различные типы КТКЛ и КБКЛ, отличающиеся по клиническому поведению и терапевтическим требованиям, могут иметь идентичную гистологическую картину. Это означает, что гистологические признаки всегда должны оцениваться в сочетании с клиническими и иммунофенотипическими данными до установления окончательного диагноза и определения классификационной принадлежности заболевания.
• Именно такой подход привел к выделению нескольких новых типов КТКЛ и КБКЛ и лег в основу классификации первичных кожных лимфом, предложенной Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC).

Практические рекомендации по диагностике, классификации и стадированию КТКЛ

Диагностика

Первым этапом обследования пациента с подозрением на КТКЛ является решение вопроса о том, идет ли речь о лимфоме или о доброкачественном процессе. Следует выполнять биопсию кожи — предпочтительно глубокую панч-биопсию диаметром 4–6 мм либо эксцизионную или инцизионную биопсию наиболее репрезентативного кожного очага. В США при подозрении на грибовидный микоз в стадии пятен или бляшек также применяют широкую тангенциальную shave-биопсию.

Поскольку предшествующее лечение топическими кортикостероидами или фототерапией (узкополосный UVB, PUVA) может существенно изменить исходную гистологическую картину, предпочтительно выполнять биопсию из нелеченых очагов. Даже при получении адекватного биопсийного материала установить определенный диагноз удается не всегда.
Во-первых, ряду форм КТКЛ, в частности грибовидному микозу, в течение многих лет могут предшествовать кожные изменения, которые не являются диагностическими ни клинически, ни гистологически. Постепенный переход от этой преддиагностической стадии к развернутой лимфоме объясняет, почему достижение консенсуса относительно минимальных гистологических критериев, необходимых для уверенной диагностики грибовидного микоза, всегда представляло значительные трудности. Во многих случаях повторные биопсии при наличии показаний в конечном итоге позволяют установить правильный диагноз.
Во-вторых, атипичные Т-клеточные инфильтраты встречаются не только при КТКЛ, но и при реактивных состояниях, например при лекарственных лимфоматоидных высыпаниях (Т-клеточных псевдолимфомах). Поэтому окончательный диагноз всегда должен основываться на совокупности клинических, гистологических и, в большинстве случаев, иммунофенотипических данных; при необходимости его можно дополнить результатами анализа реаранжировки генов.

Иммунофенотипирование
Иммуногистохимическое исследование парафиновых срезов с использованием антител к поверхностным или цитоплазматическим молекулам имеет исключительно важное значение для диагностики и классификации кожных лимфом. Применение панели таких антител позволяет разграничивать новообразования Т-клеточного, В-клеточного, NK-клеточного, а также миелоидного или моноцитарного происхождения. Внутри группы КТКЛ такие исследования способствовали выделению новых подтипов и дали важные диагностические и прогностические критерии.

С точки зрения диагностики КТКЛ выявление аберрантного фенотипа, то есть утраты неопластическими Т-клетками одного или нескольких Т-клеточных антигенов, таких как CD2, CD3, CD4 или CD5, может рассматриваться как важный дополнительный критерий в пользу определенного диагноза КТКЛ. Однако утрата экспрессии CD7, которая может быть следствием хронической стимуляции Т-клеток и нередко наблюдается при доброкачественных дерматозах, является менее надежным маркером.

Анализ реаранжировки генов Т-клеточного рецептора
Анализ реаранжировки генов Т-клеточного рецептора (TКР) с использованием стандартизированного метода, например BIOMED-2, может предоставить полезную информацию для диагностики и стадирования злокачественных лимфом. Однако интерпретировать результаты таких исследований следует с осторожностью. Клональные Т-клеточные популяции выявлялись не только в кожных очагах, лимфатических узлах и периферической крови пациентов с КТКЛ, а также в случаях хронического дерматита, предшествующего грибовидному микозу («клональный дерматит»), но и в очагах кожи при внешне доброкачественных состояниях, таких как острый оспоподобный лихеноидный питириаз, красный плоский лишай, склерозирующий лихен и некоторые псевдолимфомы.

Следовательно, выявление клональной Т-клеточной популяции не может рассматриваться как абсолютный критерий злокачественности и всегда должно оцениваться только в совокупности с клиническими и гистологическими признаками, которые по-прежнему остаются «золотым стандартом». Если клинические и гистологические данные не согласуются между собой, а аберрантный фенотип не выявлен, диагноз КТКЛ устанавливать не следует.

В последние годы в практику был внедрено высокопроизводительное секвенирование генов TКР, чаще всего гена TКРβ, как новый метод исследования. Он позволяет получить детальную информацию о числе различных Т-клеточных клонов в образце, а также об их относительной представленности. HTS-TКР значительно чувствительнее для ранней диагностики КТКЛ и позволяет отслеживать конкретные Т-клеточные клоны в динамике и на фоне лечения. Кроме того, HTS-ТКР может выполняться на материале из разных тканей, например кожи и периферической крови. По данным исследований, частота опухолевого клона более 25% в пораженной коже при ранних стадиях грибовидного микоза ассоциирована со снижением выживаемости.

Дифференциальная диагностика наиболее распространенных гистологических паттернов при кожных Т-клеточных лимфомах

Гистологическая категория	Дифференциальный диагноз	Диагностические критерии / ориентиры
Эпидермотропная КТКЛ (имитирующая или соответствующая бляшечной стадии грибовидного микоза)	Грибовидный микоз (ГМ)	• Характерные пятна и бляшки • Большинство атипичных клеток локализуется в эпидермисе, преимущественно в базальном слое
	Педжетоидный ретикулез	• Одиночная бляшка, чаще на дистальных отделах конечностей • Неопластические клетки в основном ограничены эпидермисом, который нередко акантотичен • Часто CD8-позитивный фенотип; нередка экспрессия CD30
	Лимфоматоидный папулез, тип B или D	• Рецидивирующие саморазрешающиеся папулезные высыпания • Иногда инфильтрат распространяется в глубокие отделы дермы • В отдельных случаях имеется примесь крупных атипичных клеток, как при типе A (смешанный тип A и B) • При типе B обычно CD4-позитивный фенотип; при типе D — CD8-позитивный
	Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8-позитивная цитотоксическая Т-клеточная лимфома	• Инфильтрированные бляшки, нередко внезапно возникающие узлы и опухоли с изъязвлением • Внутриэпидермальное скопление Т-клеток среднего размера с выраженным плеоморфизмом или мелких бластных клеток; типичный церебриформный вид отсутствует • Фенотип: CD8+, TIA-1+, granzyme B+, CD45RA+, CD7−/+
	Синдром Сезари	• Гистологически инфильтрат нередко более монотонный • Эритродермия • Поражение периферической крови • Один и тот же Т-клеточный клон выявляется в коже и крови
	Лейкоз/лимфома зрелых T-клеток	• Часто клинически и гистологически неотличим от ГМ • Следует исследовать статус HTLV-1 у пациентов из эндемичных регионов
КТКЛ с диффузными плеоморфными инфильтратами (CD30-негативная) (имитирующая или соответствующая опухолевой стадии ГМ; могут присутствовать немногочисленные CD30-позитивные опухолевые клетки)	Грибовидный микоз в опухолевой стадии	• Одновременное наличие пятен и бляшек • Вариабельное количество малых, средних и/или крупных церебриформных Т-клеток и/или бластных клеток • Вариабельная примесь воспалительных клеток
	Первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома, БДУ	• Гистологически часто неотличима от ГМ с крупноклеточной трансформацией • Отсутствуют предшествующие или сопутствующие пятна и бляшки
	Первичное кожное CD4-позитивное малое/среднее Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание (и/или нодулярная псевдо-Т-клеточная лимфома [см. текст])	• Обычно проявляется в виде одиночной бляшки или опухоли размером 2–3 см • Отсутствуют предшествующие или сопутствующие пятна и бляшки • Рассеянные средние и крупные плеоморфные Т-клетки составляют менее 30% клеток; экспрессируют PD-1 • Много примешанных CD8-позитивных Т-клеток, B-клеток и гистиоцитов • Нет аберрантного фенотипа, то есть нет утраты маркеров • В большинстве случаев выявляется клональная Т-клеточная популяция
CD30-позитивная КТКЛ	Лимфоматоидный папулез, тип A/C	• Рецидивирующие саморазрешающиеся папулы и узлы • Гистологический спектр: от типичного лимфоматоидного папулеза до картины, идентичной первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфоме
	Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома	• Обычно одиночные или локализованные узлы либо опухоли • Нет признаков предшествующего или сопутствующего ГМ либо другого типа КТКЛ • Нет внекожного поражения, стадирование отрицательное • Гистологический спектр: от типичной первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомы до сходства с лимфоматоидным папулезом • Фенотип: CLA+, EMA−, ALK−; часто отмечается утрата pan-T-клеточных маркеров
	Системная анапластическая крупноклеточная лимфома со вторичным поражением кожи	• Предшествующее или сопутствующее внекожное поражение; исключение — поражение одного регионарного лимфатического бассейна, которое имеет такой же прогноз, как и при первичной кожной форме • Часто генерализованные кожные высыпания • Фенотип: CLA−, EMA+, ALK+; главным образом в педиатрической подгруппе
	Грибовидный микоз с крупноклеточной трансформацией	• Гистологически обычно имеется примесь типичных церебриформных клеток, но иногда процесс неотличим от первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомы • Предшествующие или сопутствующие пятна и бляшки
КТКЛ с поражением подкожной клетчатки	Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома	• Инфильтраты ограничены подкожной клетчаткой • Характерное окаймление отдельных жировых клеток неопластическими Т-клетками • Глубоко расположенные узлы и бляшки, преимущественно на ногах и туловище • Характерный фенотип: CD3+, CD4−, CD8+, CD56−, βF1+
	Другие типы КТКЛ	• Подкожные инфильтраты представляют собой распространение процесса из дермальных инфильтратов • Специфические признаки: см. текст
Аббревиатуры:		ALK — киназа анапластической лимфомы; βF1 — позитивность отражает α/β T-клеточное происхождение; CLA — кожный лимфоцитарный антиген; EMA — эпителиальный мембранный антиген; PD-1 (CD279) — белок программируемой клеточной гибели 1; TIA-1 — внутриклеточный антиген T-клеток, ассоциированный с цитотоксическими гранулами.

Практические рекомендации по диагностике

1. На основании совокупности клинических, гистологических и иммунофенотипических данных прежде всего следует разграничить классический грибовидный микоз, его варианты и синдром Сезари, с одной стороны, и остальные формы КТКЛ — с другой. Логика такого первого шага заключается в том, что дерматологи, как правило, хорошо знакомы именно с этой группой заболеваний, на долю которой приходится около 65% всех КТКЛ. Кроме того, эти лимфомы требуют иного клинического подхода к стадированию и лечению по сравнению с другими формами КТКЛ.
2. Следующей группой, которую необходимо учитывать, являются первичные кожные CD30-позитивные лимфопролиферативные заболевания. Это означает, что при оценке биоптатов кожи у пациентов с установленной или предполагаемой КТКЛ иммуногистохимическое исследование с CD30 должно проводиться всегда. В эту группу входят случаи кожной анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфоматоидного папулеза, которые вместе образуют вторую по частоте группу КТКЛ. Пациенты с этими заболеваниями обычно имеют очень хороший прогноз, и в большинстве случаев их ведение не представляет значительных трудностей для дерматолога.
3. После первых двух этапов правильно классифицируется примерно 90% случаев КТКЛ. Оставшиеся 10% составляют редкие варианты, среди которых есть формы с обычно индолентным клиническим течением — подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома, первичное кожное CD4-позитивное малое/среднее Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание и первичное кожное акральное CD8-позитивное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание, — а также формы с агрессивным течением — экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа, первичная кожная γ/δ Т-клеточная лимфома и первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8-позитивная цитотоксическая Т-клеточная лимфома. Термин «первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома, без дополнительных уточнений» используют для тех оставшихся случаев, которые не укладываются ни в одну из перечисленных нозологических форм. Следует подчеркнуть, что из-за перекрывающихся клинико-патоморфологических признаков и выраженно аберрантного фенотипа разграничение различных вариантов агрессивных КТКЛ иногда бывает крайне затруднительным.

Стадирование

• Помимо КТКЛ — термина, который предпочтительно использовать только в отношении первичных кожных Т-клеточных лимфом, — системные Т-клеточные лимфомы нередко первично проявляются в коже или рецидивируют с поражением кожи. Поэтому для разграничения КТКЛ и системных лимфом со вторичным поражением кожи необходимы полноценные процедуры стадирования. Объем обследований для стадирования зависит от предполагаемого типа КТКЛ, а в случае классического грибовидного микоза — еще и от клинической стадии заболевания.
• При раннем грибовидном микозе в стадии пятен и бляшек, педжетоидном ретикулезе, несомненных случаях лимфоматоидного папулеза, а также, вероятно, при типичных случаях первичного кожного CD4-позитивного малого/среднего Т-клеточного лимфопролиферативного заболевания и первичного кожного акрального CD8-позитивного Т-клеточного лимфопролиферативного заболевания стадирование обычно не является обязательным.
• При подозрении на синдром Сезари полноценное стадирование с особым акцентом на оценку поражения периферической крови имеет принципиальное значение. Для этого необходимы цитологическое исследование, иммунофенотипирование методом проточной цитометрии и анализ реаранжировки генов T-клеточного рецептора.
• При всех остальных вариантах КТКЛ требуется стандартное гематологическое стадирование, включающее общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимическое исследование сыворотки, компьютерную томографию и/или позитронно-эмиссионную томографию грудной клетки и брюшной полости, а в большинстве случаев — и исследование костного мозга.

Нозологии

• Грибовидный микоз
• Педжетоидный ретикулез
• Синдром Сезари
• Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых
• Первичные кожные CD30-позитивные лимфопролиферативные заболевания
• Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома
• Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
• Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8-позитивная цитотоксическая Т-клеточная лимфома
• Первичное кожное акральное CD8-позитивное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание
• Первичная кожная γ/δ Т-клеточная лимфома
• Первичное кожное CD4-позитивное малое/среднее Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание
• Первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома, без дополнительных уточнений

Источники

1. Jean_L._Bolognia_Dermatology_5th_2024 ↩