Синонимы: ГМ

Определение
Грибовидный микоз (ГМ) — наиболее частый вариант кожной Т-клеточной лимфомы, на долю которого приходится около половины всех первичных кожных лимфом. Термин «грибовидный микоз» целесообразно использовать только в отношении классического варианта типа Алибера–Базена, характеризующегося типичной последовательной эволюцией пятен, бляшек и опухолей, а также клинико-патоморфологических вариантов со сходным течением.

Эпидемиология

Заболеваемость ГМ в США составляет приблизительно 0,4 случая на 100 000 населения в год.
Заболевание преимущественно развивается у лиц старшего возраста; медиана возраста на момент установления диагноза составляет 55–60 лет, однако ГМ может встречаться и у детей, и у подростков.
Мужчины болеют чаще женщин; соотношение мужчин и женщин составляет 1,6–2,0:1.

Патогенез

Этиология и механизмы, лежащие в основе возникновения и поэтапного прогрессирования ГМ, до настоящего времени изучены не полностью.
В развитии заболевания обсуждается роль генетических, внешнесредовых и иммунологических факторов.

Генетические факторы
Лимфомогенез рассматривается как многоэтапный многофакторный процесс, в ходе которого накопление генетических нарушений приводит к клональной пролиферации, злокачественной трансформации и в дальнейшем — к прогрессированию и диссеминации опухолевого процесса. Хотя последовательные клинические этапы опухолевой прогрессии были описаны давно, молекулярные события, лежащие в их основе, до конца не установлены.
При ранних стадиях ГМ в исследованиях экспрессии генов выявлены гиперэкспрессия транскрипционного фактора TOX и повышение экспрессии PDCD1 (PD-1), что рассматривается как потенциально полезный диагностический признак. Для поздних стадий заболевания характерны сложные кариотипические нарушения; при этом основную долю драйверных изменений составляют соматические варианты изменения числа копий. При опухолевой стадии ГМ полногеномное секвенирование и РНК-секвенирование выявили перестройки генов, участвующих в регуляции транскрипции и передаче внутриклеточных сигналов. После CDKN2A наиболее частыми генетическими нарушениями оказались делеции HNRNPK и SOCS1, кодирующих ингибиторы сигнального пути JAK-STAT. Делеция или инактивация CDKN2A ассоциирована с худшей выживаемостью, тогда как утрата HNRNPK и SOCS1 может способствовать конститутивной активации STAT3.

Бактериальные факторы
Отдельный интерес представляет возможная роль бактериальных факторов. Показано, что Staphylococcus aureus и его токсины могут активировать сигнальный путь STAT3 и повышать экспрессию рецептора интерлейкина-2 в опухолевых и неопухолевых T-клетках, стимулируя тем самым пролиферацию клеток при КТКЛ. Интенсивная антибактериальная терапия в ряде случаев позволяет устранить этот стимул, частично нормализовать опухолевое микроокружение, снизить активность STAT3-сигналинга и уменьшить клеточную пролиферацию в очагах поражения. Кроме того, α-токсин S. aureus способен блокировать цитотоксическое действие CD8-позитивных T-клеток в отношении злокачественных T-клеток, способствуя иммунному уклонению опухоли.

Факторы внешней среды
Хроническая антигенная стимуляция играет важную роль в развитии ряда лимфом. Этот механизм убедительно показан, например, для MALT-лимфом, ассоциированных с Helicobacter pylori, кожных B-клеточных лимфом при Borrelia burgdorferi и энтеропатической T-клеточной лимфомы при целиакии. Предполагается, что сходный механизм может иметь значение и при ГМ, однако конкретный антиген или группа антигенов остаются неизвестными. В крупных исследованиях типа «случай–контроль» обсуждалась связь заболевания с профессиональными и иными внешнесредовыми воздействиями, однако их роль пока остается спорной. В отличие от Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, ассоциированного с HTLV-1, и назальной NK/T-клеточной лимфомы, связанной с вирусом Эпштейна–Барр, убедительных данных в пользу первичной этиологической роли вирусов при ГМ в настоящее время нет.

Иммунологические факторы
Существенная роль в противоопухолевом ответе при ГМ отводится CD8+ цитотоксическим T-клеткам. Показано, что высокий удельный вес этих клеток в дермальном инфильтрате ассоциирован с более благоприятной выживаемостью. Их противоопухолевое действие реализуется как за счет прямого цитотоксического эффекта, так и за счет продукции цитокинов, прежде всего интерферона-γ. Лизис опухолевых клеток осуществляется либо путем высвобождения цитотоксических гранул, содержащих перфорин, гранзимы и TIA-1, либо через систему Fas/Fas-лиганд. Оба механизма в конечном итоге приводят к активации каспазы 3 и гибели опухолевой клетки. Утрата экспрессии или функции Fas на неопластических T-клетках рассматривается как один из механизмов иммунного уклонения.

У большинства пациентов при синдроме Сезари и опухолевой стадии ГМ неопластические клетки происходят из CD4-позитивных T-клеток с Th2-цитокиновым профилем, характеризующимся продукцией IL-4, IL-5 и IL-10. Напротив, основными продуцентами интерферона-γ выступают цитотоксические T-клетки, усиливающие T-клеточно- и NK-клеточно-опосредованное уничтожение опухолевых клеток. В связи с этим предполагается, что по мере прогрессирования ГМ происходит сдвиг от преимущественно Th1-профиля в пятнистых и бляшечных очагах к Th2-доминантному профилю в опухолевых элементах. Такой сдвиг может ослаблять противоопухолевый иммунный ответ и способствовать развитию иммуносупрессии при распространенных стадиях заболевания.

Клиническая картина

Классический ГМ обычно развивается медленно, с последовательным переходом от стадии пятен к стадии бляшек и затем к опухолевой стадии.
Клиническое течение, как правило, растянуто на годы и даже десятилетия.
До установления окончательного диагноза у многих пациентов в течение длительного времени наблюдаются неспецифические экзематозные или псориазиформные высыпания, а результаты биопсий остаются недиагностическими.
Медианный интервал от появления кожных изменений до постановки диагноза составляет 4–6 лет, хотя может варьировать от нескольких месяцев до нескольких десятилетий.

Ранняя стадия пятен представлена эритематозными очагами различного размера с мелкопластинчатым шелушением, иногда сопровождающимися умеренным зудом. В части случаев отмечаются признаки атрофии. Описан также пойкилодермический вариант, характеризующийся сочетанием пятнистой гипер- и гипопигментации, атрофии и телеангиэктазий. У пациентов с темной кожей возможны генерализованные гипопигментированные очаги; аналогичный вариант нередко встречается и при ювенильном дебюте заболевания.

Первые высыпания чаще локализуются на ягодицах и других закрытых участках туловища и конечностей. По мере прогрессирования формируются более инфильтрированные красновато-коричневые шелушащиеся бляшки, которые постепенно увеличиваются в размерах и могут приобретать кольцевидные, полициклические или подковообразные очертания. При этом важно подчеркнуть, что значительная часть пациентов никогда не переходит за пределы стадии бляшек. У меньшей части больных появляются узлы и опухоли. Для опухолевой стадии характерно одновременное наличие пятен, бляшек и опухолей; последние часто изъязвляются.

Наличие только опухолей кожи при отсутствии предшествующих или сопутствующих пятен и бляшек делает диагноз ГМ маловероятным и требует исключения других вариантов КТКЛ.
Риск внекожной диссеминации коррелирует с характером и распространенностью кожного поражения.
- У пациентов с ограниченной пятнисто-бляшечной стадией он крайне низок, при генерализованных бляшках остается сравнительно небольшим, а наибольшим становится при опухолевых формах и эритродермии. На ранних этапах внекожное распространение чаще всего затрагивает регионарные лимфатические узлы, дренирующие зоны выраженного кожного поражения. Позднее возможно вовлечение внутренних органов; поражение костного мозга наблюдается редко.

Варианты грибовидного микоза:

Фолликулотропный грибовидный микоз
Педжетоидный ретикулез
Синдром гранулематозной вялой кожи
Синдром Сезари

Диагностика

Обследование пациента с подозрением на ГМ должно включать тщательный клинический осмотр с оценкой характера и распространенности кожных высыпаний, пальпацию лимфатических узлов, выполнение кожной биопсии, общего анализа крови и биохимического исследования сыворотки. Увеличенные лимфатические узлы подлежат биопсии. Гистологически различают дерматопатическую лимфаденопатию без признаков поражения ГМ, раннее вовлечение лимфатических узлов и полное разрушение их архитектуры неопластическими T-клетками. Такое подразделение имеет установленное прогностическое значение.

При стадиях IA–IB дополнительные инструментальные исследования обычно не требуются. КТ или ПЭТ-КТ грудной клетки и брюшной полости показаны при подозрении на внекожное распространение, однако у пациентов с ограниченными пятнами и бляшками без лимфаденопатии их диагностическая ценность невелика. Исследование других органов, включая костный мозг, выполняется только при наличии соответствующих клинических показаний.

Стадирование
Стадирование при ГМ и синдроме Сезари имеет принципиальное значение, поскольку определяет лечебную тактику и тесно связано с прогнозом. Пересмотренная система стадирования, основанная на классификации TNM, учитывает тип и распространенность кожного поражения, состояние лимфатических узлов, наличие висцерального поражения и вовлечение периферической крови.

Патоморфология

Mycosis Fungoides (Cutaneous T-Cell Lymphoma): 5-Minute Pathology Pearls by Jerad Gardner MD

Пятна
Ранние пятнистые очаги ГМ характеризуются поверхностным лентовидным или лихеноидным лимфоидным инфильтратом. Атипичные клетки немногочисленны; они имеют мелкие или средние размеры, резко извилистые, церебриформные, иногда гиперхромные ядра и преимущественно локализуются в эпидермисе, что отражает эпидермотропизм. Характерной особенностью является колонизация базального слоя эпидермиса одиночными лимфоцитами, окруженными светлыми вакуолизированными гало и нередко выстроенными в линейные цепочки.

Бляшки
В бляшечных очагах эпидермотропизм обычно выражен сильнее. Внутриэпидермальные скопления атипичных клеток — микроабсцессы Потрие — считаются весьма характерным, но далеко не обязательным признаком. Эпидермис может демонстрировать акантоз и удлинение эпидермальных выростов, тогда как спонгиоз обычно отсутствует либо выражен минимально. Дермальный инфильтрат становится более плотным и может содержать большее количество атипичных клеток с церебриформными ядрами, единичные бластные клетки, а также примесь эозинофилов и плазматических клеток. В редких случаях наблюдается преимущественно интерстициальный вариант инфильтрации, напоминающий морфеа.

Опухоли
При опухолевой стадии инфильтрат может занимать всю толщу дермы и распространяться в подкожную клетчатку. Эпидермотропизм на этом этапе нередко утрачивается. Опухолевые клетки увеличиваются как в количестве, так и в размерах; среди них присутствуют мелкие, средние и крупные клетки с церебриформными ядрами, бластные элементы с заметными ядрышками и переходные формы. Может возникать крупноклеточная трансформация, определяемая наличием крупных CD30-позитивных или CD30-негативных клеток, составляющих более 25% инфильтрата или формирующих микроскопические узлы. В целом такая трансформация ассоциирована с неблагоприятным прогнозом, однако при CD30-позитивном варианте прогноз лучше, чем при CD30-негативном.

Иммунофенотип клеток
Неопластические клетки при ГМ обычно имеют зрелый фенотип клеток памяти: CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8−. У части пациентов с клинически и морфологически типичным ГМ может определяться зрелый CD8-позитивный фенотип, а в редких случаях — γ/δ T-клеточный фенотип. Эти варианты не отличаются по клиническому поведению и прогнозу от классических CD4-позитивных случаев и потому обычно не рассматриваются как самостоятельные формы. Дополнительное диагностическое значение имеет выявление аберрантного фенотипа, в частности утраты pan-T-клеточных антигенов, таких как CD2, CD3 или CD5, однако на ранних стадиях заболевания подобные изменения встречаются нечасто. CD8-позитивный фенотип чаще наблюдается у детей, а также при некоторых вариантах ГМ, включая гипопигментированный, гиперпигментированный и пойкилодермический.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальной диагностике ГМ целесообразно выделять три основные группы состояний:

доброкачественные дерматозы, которые могут напоминать ранний ГМ клинически. К ним относятся различные варианты экземы, псориаз, поверхностные микозы кожи и лекарственные реакции. В большинстве случаев они могут быть исключены на основании гистологического исследования и стандартного дерматологического обследования. К этой же группе относят крупнобляшечный парапсориаз, проявляющийся слегка шелушащимися, иногда атрофичными эритематозными пятнами и бляшками, обычно на туловище и ягодицах. Клинически он может быть практически неотличим от раннего ГМ, однако гистологическая картина нередко не соответствует типичным признакам этого заболевания. По данным длительных наблюдений, примерно в 10% случаев крупнобляшечный парапсориаз прогрессирует в развернутый ГМ. При этом часть авторов рассматривает его не как предшественник, а как одну из форм ГМ, однако общепринятого мнения по этому вопросу нет. В отношении мелкобляшечного парапсориаза консенсус выражен в большей степени: его обычно не относят к ГМ.
доброкачественные процессы с гистологической картиной, весьма близкой к ГМ. Примерами являются лимфоматоидный контактный дерматит, лимфоматоидные лекарственные реакции и актинический ретикулоид. В таких случаях правильному диагнозу помогают как тонкие морфологические различия, например преобладание атипичных T-клеток в дерме, а не в эпидермисе, так и тщательная клиническая оценка, поскольку клиническая картина обычно не соответствует типичному ГМ.
другие эпидермотропные КТКЛ, которые могут имитировать ГМ гистологически. Их разграничение требует учета клинических и иммуногистохимических особенностей.

Лечение

Выбор начальной терапии при грибовидном микозе зависит от стадии заболевания, а также от общего состояния и возраста пациента. С учетом хронического и рецидивирующего характера грибовидного микоза лечение должно быть направлено на уменьшение симптомов при минимизации токсичности. Согласно традиционному «стадийному» подходу, на ранних стадиях грибовидного микоза (IA–IIA), а также у пациентов с ограниченной опухолевой стадией грибовидного микоза (IIB), предпочтение отдается кожно-направленной терапии. К таким методам относятся топические или внутриочаговые кортикостероиды, местные цитотоксические препараты (например, мехлорэтамин [азотистый иприт]), фототерапия и лучевая терапия. У пациентов со стадией IA возможна и выжидательная тактика с активным наблюдением. Эффективность кожно-направленной терапии при грибовидном микозе объясняется преимущественной локализацией неопластических Т-клеток, обладающих тропностью к коже, в эпидермисе и поверхностных отделах дермы. Системная многокомпонентная химиотерапия на ранних стадиях нецелесообразна, поскольку не улучшает выживаемость и сопровождается значительной заболеваемостью.

У пациентов с рефрактерным или прогрессирующим поражением кожи кожно-направленные методы могут сочетаться с интерфероном-α или системными ретиноидами. В качестве альтернативы до перехода к системной химиотерапии могут применяться новые препараты, такие как денилейкин дифтитокс, могамулизумаб или ингибиторы гистондеацетилазы, например вориностат и ромидепсин. Ингибиторы гистондеацетилазы и денилейкин дифтитокс были одобрены FDA для пациентов с рецидивирующей и рефрактерной кожной Т-клеточной лимфомой, однако в Европе для кожной Т-клеточной лимфомы они не зарегистрированы. Хотя денилейкин дифтитокс был снят с рынка в 2014 году, в настоящее время исследуется его модифицированная версия. В целом системная химиотерапия показана только на поздних стадиях при поражении лимфатических узлов или внутренних органов, либо у пациентов с быстро прогрессирующими опухолями, не отвечающими на менее агрессивную терапию.

Топические кортикостероиды
У многих пациентов с грибовидным микозом, у которых имеются только пятна и тонкие бляшки, применение топических кортикостероидов эффективно контролирует активность заболевания. У больных с ограниченной пятнисто-бляшечной стадией заболевания (главным образом пятна) полные ремиссии описаны почти у 60% пациентов. На более поздних стадиях они также остаются важным методом вспомогательной терапии.

Местная химиотерапия
Местное применение мехлорэтамина зарекомендовало себя как эффективный метод лечения ранних стадий грибовидного микоза. Мехлорэтамин, растворенный в воде или приготовленный в форме мази либо геля, приводит к полным ремиссиям примерно у 60–80% пациентов со стадиями IA–B. Побочные эффекты включают раздражение кожи, аллергический контактный дерматит и повышенный риск развития рака кожи при длительном применении.

Лучевая терапия
Облучение всей кожи электронным пучком с энергией 4–6 МэВ является высокоэффективным методом лечения у пациентов с грибовидным микозом, ограниченным кожей. Традиционно суммарная доза составляет 36 Гр, вводимая фракциями по 1,5–2 Гр в течение 8–10 недель. В последнее время применяются и более низкие суммарные дозы (10–12 Гр), что имеет преимущества в виде более короткой продолжительности лечения, меньшего числа побочных эффектов и возможности повторного курса. Облучение всей кожи электронным пучком наиболее эффективно у пациентов со стадиями IA–B, у которых частота полного ответа превышает 80%. Однако в большинстве центров такие пациенты лечатся с помощью фототерапии или местной химиотерапии. Этот метод особенно полезен у пациентов с опухолевой стадией грибовидного микоза, где частота полного ответа составляет около 40%. Побочные эффекты обычно легкие и включают эритему, шелушение и временную утрату волос, ногтей и функции потовых желез.

Локальная рентгенотерапия или, предпочтительно, облучение электронным пучком могут рассматриваться при единичных опухолях у пациентов с бляшечной стадией заболевания — либо в сочетании с другими методами (например, ПУВА) как альтернатива облучению всей кожи электронным пучком, либо при появлении новых опухолей после него. Дозы ≥8 Гр достаточно. У пациентов с унилезионным грибовидным микозом локальная лучевая терапия может быть радикальной.

Фототерапия
При лечении грибовидного микоза могут использоваться несколько видов фототерапии, в частности ПУВА-терапия и узкополосная UVB-терапия. Экстракорпоральный фотоферез может быть эффективен у пациентов с эритродермическим грибовидным микозом.

ПУВА-терапия стала стандартным методом лечения ранних стадий грибовидного микоза. У пациентов со стадиями IA–IIA полные ответы наблюдаются в 80–90% случаев. Во многих центрах для продления ремиссии проводится поддерживающая ПУВА-терапия (каждые 2–4 недели). Хотя описаны длительные полные ремиссии, у большинства пациентов после прекращения ПУВА-терапии или даже на фоне поддерживающего лечения развивается рецидив. Рецидивирующие или персистирующие очаги особенно часто локализуются в участках, экранированных от ультрафиолетового излучения, таких как внутренняя поверхность бедер и межъягодичная складка. При опухолевой стадии грибовидного микоза ПУВА-терапия сама по себе вряд ли приводит к полному ответу, однако благоприятные результаты могут быть достигнуты при сочетании с системными ретиноидами, интерфероном-α или лучевой терапией.

У пациентов, имеющих только пятна, узкополосная UVB-терапия (311 нм) является терапией первой линии.

Интерфероны
Наиболее часто применяемым биологическим модификатором ответа является интерферон-альфа. В большинстве центров интерферон-α вводят подкожно в дозе 3–9 млн ЕД три раза в неделю. Побочные эффекты включают гриппоподобный синдром, выпадение волос, тошноту, депрессию и угнетение костномозгового кроветворения; хотя они обычно легкие и обратимые, снижение дозы требуется нередко. Общая частота ответа при использовании интерферона-α в виде монотерапии составляет около 50%, при этом полные ремиссии достигаются у 17% пациентов. Комбинация ПУВА и интерферона-α, по-видимому, обеспечивает более высокие показатели ответа по сравнению с одной ПУВА, и ее также можно рассматривать у пациентов с ранней опухолевой стадией заболевания, когда одной ПУВА-терапии недостаточно.

Ретиноиды
При применении в виде монотерапии общая частота ответа и частота полных ремиссий для различных пероральных ретиноидов первого и второго поколения (изотретиноин, ацитретин), а также нового RXR-селективного ретиноида бексаротена примерно сопоставимы с таковыми для интерферона-α. Комбинация ретиноидов (включая бексаротен) с ПУВА дает показатели ответа, сходные с одной ПУВА, однако пациентам, получающим такую терапию, требуется меньше процедур и меньшая суммарная доза UVA. Во многих центрах бексаротен заменил ретиноиды более ранних поколений, однако сравнительные исследования не проводились. У пациентов с пятнами или тонкими бляшками могут рассматриваться и местные ретиноиды (бексаротен 1% гель, одобренный FDA для кожной Т-клеточной лимфомы; тазаротен 0,1% гель; алитретиноин 0,1% гель), однако ограничивающим фактором остается раздражение кожи.

Денилейкин дифтитокс
Денилейкин дифтитокс представляет собой гибридный белок, в котором дифтерийный токсин связан с интерлейкином-2. Он связывается с высокоаффинным рецептором интерлейкина-2, экспрессируемым неопластическими Т-клетками при грибовидном микозе, а внутренняя доставка токсина приводит к ингибированию синтеза белка и гибели клеток. Общая частота клинического ответа и частота полных ремиссий составляют примерно 30% и 10% соответственно. Денилейкин дифтитокс может вызывать выраженные побочные эффекты, включая синдром повышенной капиллярной проницаемости, лихорадку и задержку жидкости. В настоящее время исследуется его обновленная версия.

Ингибиторы гистондеацетилазы
Ингибиторы гистондеацетилазы, такие как вориностат и ромидепсин, представляют собой новый класс препаратов, применяемых в онкологии. Ингибирование фермента гистондеацетилазы влияет на экспрессию многих генов и их белковых продуктов, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке, миграции и апоптозе. В исследованиях вориностата и ромидепсина общая частота ответа у пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари составляет около 35%, однако полные ремиссии редки. Наиболее частые побочные эффекты — утомляемость, желудочно-кишечные симптомы и обратимая тромбоцитопения. Пока не установлено, какие именно пациенты с наибольшей вероятностью выиграют от такой терапии.

Могамулизумаб
См. синдром Сезари

Системная химиотерапия
У пациентов с распространенным и рефрактерным заболеванием могут рассматриваться гемцитабин или липосомальный доксорубицин, однако ответы на лечение обычно непродолжительны. В последние годы сообщалось о высоких частотах ответа при применении брентуксимаба ведотина — моноклонального антитела к CD30, связанного с антимикротубулярным агентом монометилауристатином E, — у пациентов с распространенным грибовидным микозом и синдромом Сезари, экспрессирующими CD30. Системная многокомпонентная химиотерапия должна использоваться только у пациентов с несомненным поражением лимфатических узлов или внутренних органов либо у больных с прогрессирующими кожными опухолями, не ответившими на другие методы лечения. Во многих центрах стандартной терапией в таких случаях было проведение шести циклов CHOP (циклофосфамид, гидроксидауномицин [доксорубицин], винкристин и преднизон). Однако как при этой, так и при других комбинированных схемах удается добиться высоких показателей ответа при внекожном поражении, но, как и при монохимиотерапии, эти ответы, как правило, непродолжительны. Кроме того, сопутствующие пятна и бляшки часто менее чувствительны и могут требовать дополнительного лечения ПУВА или мехлорэтамином.

Пересадка стволовых клеток
У молодых пациентов с рефрактерным прогрессирующим грибовидным микозом и синдромом Сезари может рассматриваться аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При использовании режимов кондиционирования сниженной интенсивности описаны стойкие ответы, однако оптимальный режим кондиционирования и оптимальные сроки трансплантации до сих пор остаются предметом дискуссий. Перед трансплантацией пациентам может быть полезно уменьшение опухолевой массы с помощью облучения всей кожи электронным пучком или брентуксимаба ведотина. Результаты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при грибовидном микозе и синдроме Сезари оказались неудовлетворительными, что указывает на необходимость реакции «трансплантат против опухоли»

Прогноз

Прогноз при ГМ определяется прежде всего стадией заболевания, характером и распространенностью кожного поражения, а также наличием внекожной диссеминации. У пациентов с ограниченными пятнисто-бляшечными формами ожидаемая продолжительность жизни обычно сопоставима с таковой в общей популяции. По мере прогрессирования заболевания прогноз существенно ухудшается. Основными причинами смерти являются системное распространение опухолевого процесса и инфекционные осложнения.

Explorer

Грибовидный микоз