Порфирия

Синонимы: Porphyria

Главное

• порфирии представляют собой заболевания, обусловленные нарушением функции ферментов, участвующих в биосинтезе гема
• различные типы могут классифицироваться как острые/неострые либо как кожные/некожные формы
• кожные проявления затрагивают исключительно участки тела, подвергающиеся солнечному воздействию
• при острых порфириях возможны жизнеугрожающие неврологические приступы
• диагностика конкретных типов порфирии в ряде случаев затруднена, поскольку клинические проявления нередко неспецифичны, а биохимические изменения могут перекрываться
• генетические основы порфирий хорошо изучены, что облегчает точную молекулярную диагностику и генетическое консультирование

Порфирии представляют собой группу метаболических заболеваний, каждое из которых обусловлено преимущественно наследственным дефицитом одного из восьми ферментов пути биосинтеза порфиринов и гема. Традиционно эти заболевания подразделяют на эритропоэтические и печеночные формы в зависимости от основного места экспрессии ферментного дефекта. ¹

Порфирии представляют особый интерес для дерматолога, поскольку большинство их форм имеют характерные кожные проявления, которые нередко позволяют предположить диагноз уже на клиническом этапе. Для подтверждения предполагаемого диагноза затем используют лабораторные исследования. Генетические дефекты, лежащие в основе порфирий, в настоящее время хорошо охарактеризованы, что облегчает молекулярную диагностику и генетическое консультирование затронутых семей.

Историческая справка

• В 1874 году Schultz описал мужчину с фоточувствительностью кожи, сопровождавшейся выделением мочи винно-красного цвета. Впоследствии Baumstark выявил мочевые пигменты, которым дал названия «urorubrohaematin» и «urofuscohaematin».
• В 1911 году Günther предложил первую классификацию порфирий, рассматривая их как наследственные метаболические заболевания, характеризующиеся повышенной экскрецией порфиринов. Он выделил две различные формы: (1) острую гематопорфирию, для которой характерны острые невровисцеральные приступы при отсутствии кожных проявлений; и (2) врожденную и хроническую гематопорфирию, при которых наблюдаются кожные изменения на открытых для солнца участках тела.
• В 1937 году были введены термины «острая интермиттирующая порфирия» и «поздняя кожная порфирия». В последующие четыре десятилетия были описаны вариегатная порфирия, наследственная копропорфирия, эритропоэтическая протопорфирия, гепатоэритропоэтическая порфирия и порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты. Наиболее поздно была выделена X-сцепленная доминантная протопорфирия.

Эпидемиология

• Порфирии - редкие заболевания, встречающиеся у представителей всех рас и у лиц обоего пола.
• Одни формы манифестируют уже в младенческом возрасте, другие варианты, как правило, проявляются лишь в период полового созревания или во взрослом возрасте.
• Показатели распространенности варьируют от 0,1 до 10 случаев на 100 000 человек. Однако точная распространенность различных форм порфирии остается неизвестной, что в первую очередь связано с географическими различиями, вероятной гиподиагностикой и неполной пенетрантностью порфирий с доминантным типом наследования.

Патогенез

Мутации в любом из генов, кодирующих ферменты пути биосинтеза гема, могут вследствие нарушения функции соответствующего фермента приводить к патологическому накоплению и избыточной экскреции порфиринов и/или их предшественников.
За исключением пациентов с приобретенной поздней кожной порфирией, все формы порфирии наследуются как моногенные заболевания.

Кожные проявления

На сегодняшний день ни один отдельный фактор не может полностью объяснить различные варианты фоточувствительности, вызываемые порфиринами в сочетании с видимым и ультрафиолетовым излучением. Тем не менее предполагается участие ряда клеточных и растворимых факторов, включая активные формы кислорода, определенные типы клеток (например, эритроциты, тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, фибробласты), а также растворимые медиаторы (например, компоненты системы комплемента или путей, зависящих от фактора XII, эйкозаноиды) и матриксные металлопротеиназы. Вероятнее всего, именно взаимодействие этих факторов способствует развитию кожных поражений.

В пределах полосы Соре (400–410 нм) порфирины наиболее эффективно поглощают световую энергию и переходят в возбужденное молекулярное состояние. Менее выраженное поглощение происходит также в прилежащем ультрафиолетовом диапазоне и в других небольших участках видимого спектра. Эти световозбужденные порфирины затем могут передавать поглощенную энергию молекулам кислорода, что приводит к образованию высокореактивных активных форм кислорода. Считается, что повреждение клеток и тканей, индуцированное фотоактивированными порфиринами, в первую очередь обусловлено образованием синглетного кислорода и свободных радикалов с последующими перекисным окислением липидов и сшиванием белков.

Деффект фермента ➜ накопление порфиринов ➜ поглощение света порфиринами ➜ образование свободных радикалов ➜ повреждение клеток

Тип клеточного повреждения зависит от растворимости порфиринов и их распределения в тканях. Накопление водорастворимых уро- и копропорфиринов приводит к образованию пузырей, как это наблюдается при большинстве кожных порфирий (например, при поздней кожной порфирии и вариегатной порфирии). Напротив, накопление липофильных протопорфиринов приводит к немедленному ощущению жжения кожи, эритеме и отеку после воздействия света (как например при эритропоэтической протопорфирии).

Порфирии без кожных проявлений

Два варианта порфирии — порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты, и острая интермиттирующая порфирия — не сопровождаются кожными проявлениями. Дисфункциональные ферменты при этих двух формах порфирии участвуют в ранних этапах биосинтеза гема, а их субстраты — δ-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген соответственно — представляют собой нефототоксичные предшественники порфиринов. Однако как острая интермиттирующая порфирия, так и порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты, могут проявляться жизнеугрожающими острыми неврологическими приступами. По-видимому, δ-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген, которые во время острого приступа в огромных количествах экскретируются печенью, обладают выраженной нейротоксичностью. Вследствие отсутствия адекватной барьерной защиты особенно уязвимыми к их токсическому воздействию оказываются вегетативная и периферическая нервная система.

Следует отметить, что нарушения обмена порфиринов наблюдаются также при отравлении свинцом, сидеробластной и гемолитической анемии, дефиците железа, почечной недостаточности, холестазе, заболеваниях печени и желудочно-кишечном кровотечении. Однако связанная с этим фоточувствительность описана лишь в редких случаях сидеробластной анемии.

Классификация

С точки зрения дерматолога порфирии удобно классифицировать на кожные и некожные формы, тогда как с позиции врача общей практики более уместно деление на острые и неострые формы, что подчеркивает наличие или отсутствие потенциально жизнеугрожающих острых неврологических приступов. Поэтому далее целесообразно придерживаться именно последней классификации.

Таблица: кожные и некожные формы

Кожные формы	Некожные формы
Поздняя кожная порфирия	Острая интермиттирующая порфирия
Эритропоэтическая протопорфирия	Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы α-аминолевулиновой кислоты
Вариегатная порфирия
Наследственная копропорфирия
Врожденная эритропоэтическая порфирия
Гепатоэритропоэтическая порфирия
X-сцепленная доминантная протопорфирия

Таблица: острые и не острые порфирии

Заболевание	Частота	Возраст начала	Важные аспекты
Острые порфирии
Острая интермиттирующая порфирия	0,5–1 на 100000	Второе–четвертое десятилетие жизни; редко до полового созревания	Наиболее частая острая порфирия в мире; острые неврологические приступы, но без фоточувствительности/кожных проявлений
Вариегатная порфирия	~1 на 300 в Южной Африке; относительно редка в других регионах	Второе–третье десятилетие жизни; обычно не до полового созревания	Кожные проявления сходны с поздней кожной порфирией; возможны острые приступы, сходные с таковыми при острой интермиттирующей порфирии (нейрокожная порфирия); founder-мутации выявлены в Южной Африке и Чили
Наследственная копропорфирия	Очень редка (<75 описанных случаев)	Обычно не до полового созревания	Возможны острые приступы, сходные с таковыми при острой интермиттирующей порфирии; возможны кожные проявления, включая эритему и образование пузырей на открытых для солнца участках (нейрокожная порфирия)
Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты	Крайне редка (<10 описанных случаев)	Описаны как раннее, так и позднее начало	Возможны неврологические симптомы, сходные с таковыми при острой интермиттирующей порфирии; фоточувствительность/кожные проявления отсутствуют
Неострые порфирии (все могут иметь кожные проявления)
Поздняя кожная порфирия	Наиболее частая порфирия в мире	Третье–четвертое десятилетие жизни; обычно не до полового созревания	Существуют приобретенные и наследственные варианты; фоточувствительность от умеренной до тяжелой; кожные проявления на открытых участках включают хрупкость кожи, эрозии, корки, везикулы и буллы, милиумы, рубцевание, гиперпигментацию и гипертрихоз; клинически неотличима от вариегатной порфирии
Эритропоэтическая протопорфирия	Вторая по частоте среди кожных порфирий	Раннее детство (1–4 года); позднее начало крайне редко	Кожные проявления включают эритему, отек, корки, пурпуру, утолщение кожи и восковидные рубцы, преимущественно на тыльной поверхности кистей и лице; обычно без пузырей; примерно у 5% пациентов возможно тяжелое поражение печени; возможны холелитиаз; ладонно-подошвенная кератодермия при редкой АR-форме; форма с дебютом во взрослом возрасте связана с миелопролиферативным заболеванием или миелодиспластическим синдромом
Врожденная эритропоэтическая порфирия	Очень редка (~170 описанных случаев)	Младенчество / первое десятилетие жизни	Очень тяжелое клиническое течение; на открытых для солнца участках возникают везикулы и буллы, эрозии, язвы, корки, милиумы, рубцевание, гиперпигментация и гипертрихоз; возможны увечащие изменения; гемолитическая анемия; гепатоспленомегалия; отложение порфиринов в костях и зубах (эритродонтия); розовое, красное или фиолетовое окрашивание пеленок
Гепатоэритропоэтическая порфирия	Крайне редка (~35 описанных случаев)	Раннее младенчество	Гомозиготный или компаунд-гетерозиготный вариант поздней кожной порфирии; резко повышенная фоточувствительность, возможно тяжелое клиническое течение; на открытых для солнца участках возникают везикулы и буллы, хрупкость кожи, эрозии, корки, милиумы, рубцевание и гипертрихоз; возможны увечащие изменения; пеленки окрашиваются темной мочой
X-сцепленная доминантная протопорфирия	Очень редка	Раннее детство	Кожные проявления неотличимы от эритропоэтической протопорфирии; наиболее недавно распознанный тип порфирии; заболевание печени, по-видимому, встречается чаще, чем при эритропоэтической протопорфирии

Клиническая картина

Неострые порфирии

К неострым порфириям относятся:

• Поздняя кожная порфирия,
• эритропоэтическая протопорфирия,
• врожденная эритропоэтическая порфирия,
• гепатоэритропоэтическая порфирия
• X-сцепленная доминантная протопорфирия.

Все эти формы порфирии проявляются преимущественно кожными изменениями.

Диагностика

При установлении диагноза конкретного типа порфирии медицинское обследование включает до четырех этапов:

• тщательную клиническую оценку, включающую семейный анамнез и физикальное обследование, с особым вниманием к участкам, подвергающимся солнечному воздействию
• биохимическое определение порфиринов и предшественников порфиринов в моче, кале, крови и/или плазме
• определение активности специфических ферментов (в специализированных лабораториях)
• молекулярно-генетический анализ ДНК (в специализированных лабораториях)

Трудности при установлении окончательного диагноза обусловлены главным образом тем, что различные типы порфирии имеют перекрывающиеся клинические и/или биохимические признаки. Это особенно характерно для вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии, которые могут проявляться кожными изменениями, сходными с наблюдаемыми при поздней кожной порфирии, и/или неврологическими и висцеральными проявлениями, напоминающими таковые при острой интермиттирующей порфирии.

Что касается биохимических исследований, во время острого приступа могут выявляться резко повышенные уровни предшественников порфиринов — δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена — в моче. Однако бессимптомные носители мутаций лишь в редких случаях выявляются путем определения этих предшественников в моче, поскольку их содержание может значительно варьировать и в промежутках между острыми приступами быть лишь слегка повышенным или даже нормальным.

Кроме того, диагностика, основанная на измерении ферментативной активности в фибробластах или лимфоцитах, не всегда является окончательной. Это связано с тем, что значения, получаемые у больных, бессимптомных носителей и здоровых лиц контрольной группы, могут перекрываться.

Поэтому возможность выявления специфических генетических мутаций существенно повысила точность диагностики порфирий и улучшила возможности проведения полноценного генетического консультирования.

Патоморфология

Хотя гистологическое исследование пораженной кожи не требуется для подтверждения предполагаемого диагноза какой-либо из кожных порфирий, биопсия может быть выполнена для исключения других состояний в рамках дифференциальной диагностики. Иногда патоморфолог может выявить гистологические признаки, поддерживающие диагноз кожной порфирии, даже если клиницист предполагал другое заболевание, например приобретенный буллезный эпидермолиз.

Лечение

Форма порфирии	Терапевтические подходы
Острые порфирии
Острая интермиттирующая порфирия; вариегатная порфирия; наследственная копропорфирия; порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты	Острые приступы: 1) выявление и устранение провоцирующих факторов (порфириногенные препараты, алкоголь, гормоны); 2) наблюдение в отделении интенсивной терапии и консультация специалистов по порфириям; 3) адекватное обезболивание, например опиоидными анальгетиками; 4) адекватная терапия тошноты и рвоты, например ондансетроном, прометазином; 5) внутривенное введение либо гем-аргината (Normosang®, только Европа) по 3 мг/кг 1 раз в сутки 4 дня подряд, либо гематина (Panhematin®, одобрен FDA), обычно 1–4 мг/кг/сут (в течение 10–15 мин) 3–14 дней, либо 3–4 мг/кг 1 раз в сутки 4 дня с более длительным лечением в тяжелых случаях; 6) при необходимости, до появления доступа к препаратам гема, — внутривенные инфузии глюкозы; 7) гивосиран (Givlaari®) подкожно 1 раз в месяц, малая интерферирующая РНК, направленная на аминолевулинат-синтазу 1; 8) определение экскреции порфиринов с мочой во время острого приступа (ежедневно, если возможно). Кожные проявления (вариегатная порфирия, наследственная копропорфирия): 1) фотозащита, например солнцезащитные средства широкого спектра*, защитная одежда, оконные пленки; 2) избегание солнечного воздействия и травматизации.
Неострые порфирии
Поздняя кожная порфирия	1) фотозащита, например солнцезащитные средства широкого спектра*, защитная одежда, оконные пленки; 2) избегание солнечного воздействия и травматизации; 3) прекращение употребления алкоголя; отмена терапии эстрогенами; 4) флеботомия: 400–500 мл каждые 2 недели в течение ~3–6 месяцев; 5) низкие дозы гидроксихлорохина: 100 мг 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) в течение 6–12 месяцев, до нормализации экскреции порфиринов; 6) определение экскреции порфиринов с мочой для мониторинга эффективности лечения.
Эритропоэтическая протопорфирия / X-сцепленная доминантная протопорфирия	1) фотозащита, например солнцезащитные средства широкого спектра*, защитная одежда, оконные пленки; 2) избегание солнечного воздействия (обычное стекло не обеспечивает защиты); 3) β-каротин внутрь: 30–90 мг/сут у детей; 60–180 мг/сут у взрослых; желательный максимальный уровень в плазме — 600–800 мкг/дл; прием весной, летом и осенью, с перерывом зимой в более высоких широтах; 4) афамеланотид ([Nle4, D-Phe7]-α-MSH; 16 мг каждые 60 дней в виде рассасывающегося импланта) может повышать переносимость светового воздействия; 5) возможно назначение холестирамина или активированного угля для уменьшения энтерогепатической циркуляции порфиринов и желчных кислот с целью усиления печеночной экскреции порфиринов; результаты вариабельны.
Врожденная эритропоэтическая порфирия	1) фотозащита, например солнцезащитные средства широкого спектра*, защитная одежда, оконные пленки; 2) строгое избегание солнечного воздействия; 3) изменение режима сна и бодрствования; 4) спленэктомия (уменьшает гемолиз и потребление тромбоцитов); 5) трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток.
Гепатоэритропоэтическая порфирия	1) фотозащита, например солнцезащитные средства широкого спектра*, защитная одежда, оконные пленки; 2) строгое избегание солнечного воздействия и травматизации; 3) изменение режима сна и бодрствования; 4) следует учитывать, что терапевтические подходы, применяемые при поздней кожной порфирии (например, флеботомия, противомалярийные препараты), неэффективны.
	* Наиболее эффективны солнцезащитные средства, содержащие физические блокаторы: оксид цинка, диоксид титана и оксид железа.

Источники

1. Jean_L._Bolognia_Dermatology_5th_2024 ↩