Морфеа

Синонимы: Локализованная склеродермия, ограниченная склеродермия, morphea

Ключевые особенности

• Асимметричные склеротические бляшки, обычно 2–15 см в диаметре
• Активные очаги могут иметь сиреневатый ободок и центральную гипо- или дисхромию, тогда как неактивные очаги часто становятся гиперпигментированными
• Склероз может распространяться глубоко в жировую клетчатку или подлежащие структуры (например, фасцию, мышцы, кость), вызывая инвалидизирующие нарушения
• За исключением глазных или неврологических симптомов у пациентов с линейной морфеа головы, системные проявления обычно отсутствуют
• Заболевание нередко прогрессирует несколько лет, затем регрессирует; линейный подтип обычно более стойкий

Введение

Морфеа и системная склеродермия - это разные состояния!
Морфеа — это клинически самостоятельное воспалительное заболевание, поражающее преимущественно дерму и подкожную жировую клетчатку и в конечном итоге приводящее к рубцеподобному склерозу. Изменения мелких сосудов, воспалительный инфильтрат и итоговые структурные изменения при морфеа и системной склеродермии/системный склероз (ССк) идентичны, однако это разные заболевания, которые можно различить клинически. Кроме того, их триггеры, вероятно, различаются, а сочетание морфеа и ССк встречается редко.

Морфеа характеризуется асимметричным очаговым или линейным распределением. Напротив, ССк начинается либо с симметричного уплотнения кожи пальцев и кистей, которое постепенно распространяется на предплечья (лимитированный кожный ССк), либо с симметрично распространяющегося склероза кожи туловища и проксимальных отделов верхних конечностей (диффузный кожный ССк). В редких случаях генерализованная морфеа может напоминать ранний диффузный кожный ССк. Наличие феномена Рейно, склероза пальцев, а также поражения желудочно-кишечного тракта и лёгких позволяет отличить ССк от морфеа. Разграничение глубокой морфеа и эозинофильного фасциита может быть более трудным — остаётся дискуссионным, являются ли эти состояния разными нозологиями или лишь крайними проявлениями единого клинического спектра; например, эозинофилы могут выявляться в воспалительном крае очага при морфеа.

Влияние на качество жизни

• Морфеа может вызывать значительную заболеваемость вследствие боли, стянутости кожи и ограничения подвижности суставов.
• Примерно у 10% пациентов склероз приводит к выраженным контрактурам, задержке роста и даже микромелии (врождённое выраженное укорочение конечностей), что обусловливает длительную функциональную недостаточность.
• Активность заболевания коррелирует со снижением качества жизни.
• Морфеа редко представляет непосредственную угрозу для жизни. В исследовании округа Олмстед выживаемость пациентов с морфеа статистически не отличалась от общей популяции. Однако у 11% пациентов развивалась значительная инвалидизация. Это особенно важно, поскольку инвалидизирующие последствия преимущественно наблюдаются при линейной морфеа, которая у двух третей пациентов начинается до 18 лет ¹.

Историческая справка

• Заболевание, сопровождающееся уплотнением кожи, впервые упоминалось ещё Гиппократом (около 400 г. до н.э.).
• Термин «склеродермия» происходит от греческих слов skleros («твёрдый», «уплотнённый») и derma («кожа»).
• Первое описание генерализованной «твёрдости» кожи у молодой женщины принадлежит итальянскому врачу Carlo Curzio в 1753 году; французский врач Gintrac ввёл термин sclérodermie в 1847 году.
• Thomas Addison приписывают первое подробное описание морфеа в 1854 году; он называл это состояние синдромом келоида Алибера.
• В 1924 году Matsui описал типичные гистопатологические изменения при склеродермии, а в 1930 году O’Leary и Nomland подробнее охарактеризовали отличительные особенности системной склеродермии и морфеа.

Эпидемиология

• Хотя морфеа давно признана хорошо очерченной нозологической формой, популяционных исследований немного.
• В исследовании из округа Олмстед, штат Миннесота, пытались зарегистрировать всех пациентов с этим заболеванием за период с 1960 по 1993 год. В этот период годовая заболеваемость составила 27 случаев на 1 миллион населения. Согласно этому исследованию, у 56% пациентов была бляшечная форма, у 20% — линейная, у 13% — генерализованная и у 11% — глубокая морфеа ¹.
• Распространённость морфеа увеличивается с возрастом и составляет примерно 500 и 2200 на 1 миллион в возрасте 18 и 80 лет соответственно.
• Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин (2,6:1), за исключением линейной морфеа, для которой половых различий не отмечено.
• Опубликованные данные по заболеваемости и распространённости морфеа, вероятно, занижены, поскольку критически зависят от клинического распознавания и правильной диагностики.

Патогенез

Аутоантитела при морфеа в целом выявляются не чаще, чем в общей популяции, за двумя исключениями:

1. у пациентов с морфеа повышена частота выявления антител к одноцепочечной ДНК (ssDNA), топоизомеразе IIα, фосфолипидам, фибриллину-1 и гистонам;
2. высокие титры антинуклеарных антител (АНА) чаще встречаются у детей с линейной морфеа и у пациентов с генерализованной морфеа.

У пациентов с линейной морфеа наличие антител к ssDNA или антигистоновых антител, по-видимому, связано с повышенным риском функциональных нарушений.

Ни гистологическое, ни иммуногистологическое исследование отдельного очага не позволяет отличить морфеа от системной склеродермии. В большинстве клинико-патоморфологических обзоров предполагается, что эти два заболевания запускаются разными событиями. Однако развитие склероза после инициирующего воздействия, по-видимому, идёт по общему патогенетическому пути. Поэтому считается, что механизмы, участвующие в развитии ССк, также вносят вклад в формирование морфеа.

В настоящее время считается, что склероз кожи включает три основных, тесно взаимосвязанных компонента:

1. Сосудистое повреждение
2. Активация T-лимфоцитов
3. Изменение продукции соединительной ткани фибробластами

Сосудистые изменения

Характерной особенностью выраженного склероза является уменьшение числа капилляров. Исследования, выполненные при системной склеродермии (ССк), позволяют предположить, что гипоксия, возникающая вследствие микрососудистого повреждения, представляет собой очень раннее или даже первичное событие. Эндотелиальные клетки отвечают на различные стимулы, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β). В сыворотке пациентов с ССк повышены маркеры, указывающие на активацию эндотелиальных клеток (например, растворимые молекулы адгезии, VEGF). Морфологические изменения преимущественно затрагивают капилляры и мелкие артериолы, причем начальные изменения при ССк включают экспрессию молекул адгезии и набухание эндотелия, после чего развиваются утолщение базальной мембраны и гиперплазия интимы. Можно предположить, что сходные изменения могут возникать на ранних этапах и при морфее.

Контроль функции фибробластов цитокинами, происходящими из T-клеток

Пионерские работы E. Carwile Leroy показали, что культивируемые in vitro фибробласты, выделенные из склерозированной ткани, продуцируют повышенные количества коллагена (I, II и III типов) и других белков внеклеточного матрикса. Эти фибробласты способны сохранять данный фенотип в течение нескольких недель на протяжении нескольких пассажей. Это поставило вопрос о том, является ли ССк результатом врожденного или приобретенного дефекта коллагенового метаболизма внутри самих фибробластов. В настоящее время большинство данных поддерживает концепцию, согласно которой патологическая продукция коллагена управляется окружающими клетками. В особенности T-клетки обладают способностью модифицировать синтез коллагена фибробластами, и T-клетки регулярно обнаруживаются (периваскулярно и особенно по краю формирующегося склероза), по крайней мере на ранних стадиях.

Усиленная продукция коллагена и других белков внеклеточного матрикса индуцируется цитокинами, происходящими из T-клеток, особенно интерлейкином (IL)-4, IL-13, IL-17A и TGF-β8. IL-4 продуцируется CD4+ T-хелперами 2 типа (Th2) и может непосредственно усиливать продукцию TGF-β9. Показано, что макрофаги, активированные через α-цепь рецептора IL-4 (IL-4Rα), влияют на сборку коллагеновых фибрилл и способствуют развитию фиброза. Напротив, продукция коллагена и других белков внеклеточного матрикса может значительно подавляться интерферонами, ассоциированными с Th1-лимфоцитами. Дифференцировка Th1 также включает передачу сигнала IL-12 через транскрипционный фактор STAT4. Следует отметить, что сообщалось об ассоциации полиморфизмов STAT4 (например, rs7574865) с восприимчивостью к ССк, особенно к ограниченной форме ССк.

При редкой форме доминантно наследуемой пансклеротической морфеи были выявлены варианты STAT4 с усилением функции; при этом ингибирование янус-киназ (JAK) приводило к уменьшению гипервоспалительного фенотипа фибробластов in vitro и клиническому улучшению. Дополнительные локусы предрасположенности, ассоциированные с ССк, включают иммунно-связанные гены (например, CD247, IRF5, регион HLA), а также промоторную область гена, кодирующего фактор роста соединительной ткани (CTGF).

Было установлено, что циркулирующие уровни хемокинового лиганда CXCL4 (секретируемого плазмацитоидными дендритными клетками) при ССк значительно повышены. Повышенные уровни CXCL4 коррелировали с более высокой распространенностью легочного фиброза и более быстрым прогрессированием кожного фиброза. Интересно, что CXCL4 стимулирует Th2-цитокины IL-4 и IL-13 и обладает антиангиогенными свойствами.

IL-4
IL-4 является наиболее мощным фактором, запускающим дифференцировку Th2-лимфоцитов. Поскольку IL-4 усиливает патологическую продукцию коллагена фибробластами и индуцирует рекрутирование эозинофилов, считается, что иммунные реакции с преобладанием клеток, продуцирующих IL-4, а также IL-13 и TGF-β, играют ключевую роль в инициации склероза кожи.

Эта концепция подтверждается клиническими и экспериментальными данными:

• Анализ прогрессирующих воспалительных краев очагов кожного склероза выявил преимущественную экспрессию IL-4.
• Было показано, что ассоциированные с Th2 IL-13 и IL-33 способствуют развитию кожного фиброза у мышей, а раннее лечение мышей, у которых развивалась склеродермия, антителами против IL-4 предотвращало развитие склеродермии.
• T-регуляторные клетки (Treg) с Th2-подобным фенотипом, присутствующие в коже пациентов с ССк, продуцируют IL-4 и IL-13 и отвечают на IL-33.
• Системные ретиноиды (которые взаимодействуют с сигнальным путем TGF-β), по-видимому, уменьшают патологический синтез коллагена фибробластами и могут улучшать кожный склероз у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина».
• CXCL4, способствующий Th2-ответу, настолько тесно связан с ССк, что был предложен в качестве биомаркера ССк.

Потенциальные подходы к лечению
Один из теоретических терапевтических подходов при морфее мог бы заключаться в перенаправлении Th2-ответов в сторону Th1-ответов. К сожалению, плацебо-контролируемые клинические исследования индуцирующих Th1 цитокинов IFN-γ или IFN-α у пациентов с морфеей дали отрицательные результаты. Возможным объяснением этого может служить обнаружение повышенной экспрессии факторов, связанных с IFN (например, CXCL9, CXCL10), в коже и сыворотке у когорт с активной морфеей, поскольку это предполагает, что Th2- и Th1-клетки могут активироваться одновременно. Сообщения о развитии морфеи и ССк на фоне терапии антителами против PD-1 также указывают на важную роль активированных T-клеток в их патогенезе. Еще предстоит определить, смогут ли высокоэффективные, более широкие ингибиторы Th2-цитокинов IL-4 и IL-13 или других T-клеточных ответов, ассоциированных с морфеей, помочь предотвратить воспалительную фазу морфеи и связанный с ней склероз кожи. Недавно было показано, что антитела к эпирегулину, продуцируемому дендритными клетками под действием интерферона I типа, блокируют активацию EGFR на фибробластах и последующую паракринную активацию NOTCH, что приводит к обратному развитию фиброза в кожных эксплантатах (фрагмент ткани с сохраненной архитектурой, извлечённый из организма).

Наконец, при сравнении фибробластов пациентов с ССк с контрольными фибробластами обнаруживаются различия во внутриклеточных сигнальных белках. Примерами являются активация p38 митоген-активируемой протеинкиназы и более высокие уровни белка Ha-Ras и активных форм кислорода. Эти данные, наряду с результатами исследований на животных, демонстрирующих связь между кожным фиброзом и прооксидантными агентами, подтверждают значение гипоксии и окислительного стресса как ключевых факторов патогенеза кожного склероза.

Экспериментальная модель и генетика

В настоящее время лучшей животной моделью для изучения патогенетических событий при ССк считается мышь tight skin (TSK). Предполагается, что за повышенный синтез и накопление коллагена в коже и внутренних органах мышей TSK отвечает частичная дупликация гена фибриллина-1. У мышей TSK не только увеличено отложение коллагена, но и уменьшена длина коллагеновых волокон, а также повышено содержание гидроксипролина в дерме. Более того, у этих мышей выявляются высокие титры антител к топоизомеразе I и фибриллину-1, аналогично пациентам с ССк и морфеей соответственно. Одним из главных отличий является то, что сосуды у мышей TSK остаются интактными, что демонстрирует возможность развития склероза кожи при наличии, по-видимому, нормальных сосудов. Фенотип может быть перенесен от больных животных к здоровым мышам посредством пересадки клеток костного мозга.

Фибробласты мышей TSK характеризуются повышенной экспрессией IL-4Rα, а обратное скрещивание мышей TSK с генетическим фоном, который либо не способен отвечать на IL-4, либо имеет дефицит продукции TGF-β, предотвращает развитие кожного склероза. Более того, такое обратное скрещивание нормализует длину коллагена, толщину кожи и содержание гидроксипролина, а также предотвращает образование антител к топоизомеразе I. В этой мышиной модели ССк вмешательства, усиливающие Th1-ответы или нацеленные на активность рецептора PDGF (например, иматиниб), уменьшали утолщение дермы и фиброз. Более современные стратегии улучшения экспериментального кожного фиброза были сосредоточены на роли серотонина тромбоцитарного происхождения, β-интегринов, TGF-β25 и янус-киназ. Следует отметить, что ингибирование эстрогенов может усиливать экспериментальный дермальный фиброз, индуцируемый TGF-β27.

Помимо фенотипического сходства, генетический локус, связанный с фенотипом TSK, по-видимому, имеет отношение и к риску развития ССк. У человека этот локус предрасположенности расположен на хромосоме 15q в области, содержащей ген фибриллина-1 (FBN1); мутации FBN1 были выявлены у пациентов с синдромом плотной кожи (stiff skin syndrome).

Пусковые события

• Большинство иммунологических и метаболических исследований было направлено на понимание ССк, и остается вопрос, могут ли они также объяснить очаговое, асимметричное воспаление и склероз кожи при морфеа.
• Основным различающим фактором между морфеей и ССк может быть пусковое событие: морфея, вероятно, вызывается локальным триггером в коже, тогда как ССк инициируется системным повреждающим воздействием.
• Предполагаемые локальные пусковые факторы морфеи включают механическую травму, инъекции, вакцинации и рентгеновское облучение.

Эти вопросы послужили основанием для поиска потенциальных триггеров и изучения заболеваний, имеющих общие клинические черты с морфеей и ССк. Одной из наиболее активно исследуемых областей была возможная роль инфекции Borrelia burgdorferi. Выделение B. burgdorferi из кожи некоторых отдельных пациентов с морфеей первоначально поддерживало данную гипотезу. Однако более крупные исследования не подтвердили это первоначальное наблюдение. Поэтому данная теория была оставлена.

Клиническая картина

Классификация

• Cуществует несколько классификационных схем морфеи.
• Основные формы включают бляшечную (ограниченную), линейную, генерализованную и другие, более редкие варианты (например, узловатую или келоидную).
• Также существуют воспалительные синдромы, приводящие к поверхностному или глубокому склерозу кожи, которые напоминают морфею (т.е. морфееподобные; см. ниже).

У пациентов с морфеей отсутствуют феномен Рейно и поражение внутренних органов, за исключением вовлечения подлежащих фасций, мышц и костей у части больных с линейной морфеей, а также редких случаев линейной морфеи головы, сопровождающихся офтальмологическими или неврологическими симптомами. У редких пациентов с предполагаемой морфеей при рентгенологическом исследовании или сцинтиграфии выявляют клинически незначимый фиброз легких или незначительное снижение моторики пищевода. Клинически значимое поражение внутренних органов наблюдается при некоторых вариантах псевдосклеродермии.

Бляшечная (ограниченная) морфея

Бляшечная (ограниченная) морфея — наиболее частый вариант — характеризуется постепенным появлением слегка возвышающейся эритематозной или лилово-фиолетовой, умеренно отечной бляшки, которая распространяется центробежно. Как правило, она протекает бессимптомно и поэтому часто остается незамеченной пациентом. Центральная часть прогрессирующего очага постепенно трансформируется в склерозированную, рубцеподобную ткань. В зависимости от глубины склероза кожа становится все более плотной. В центре очаг может приобретать блестящий белый цвет, а по периферии формируется “лиловое кольцо”. По мере «созревания» очагов поствоспалительная гиперпигментация нередко начинает преобладать над белым склерозом.

Кожные придатки, такие как волосы и потовые железы, часто утрачиваются. Некоторые пациенты жалуются на зуд, вероятно связанный с ксерозом. После исчезновения “лилового кольца” прогрессирование очага прекращается. Хотя воспалительный край может быть трудно различим, особенно при линейной форме, он является важным показателем активности заболевания.

Бляшки чаще всего локализуются на туловище и обычно имеют диаметр от 2 до 15 см. Как правило, они множественные и асимметричные, однако возможна значительная вариабельность. Отдельные очаги могут существенно увеличиваться или оставаться стабильными.

Течение вариабельно. У большинства пациентов заболевание прогрессирует в течение 3–5 лет, затем стабилизируется и может спонтанно регрессировать. Тем не менее часто сохраняются остаточная атрофия и дисхромия. Рецидивирующее течение более 5 лет наблюдается редко, однако возможны такие последствия, как кальциноз кожи.

Варианты бляшечной морфеи

Различные проявления морфеи получили собственные названия, однако они не отражают отдельные нозологические формы, а скорее характеризуют морфологию, распределение или глубину поражения. У большинства пациентов очаги распределены случайно, однако иногда они односторонние и могут следовать дерматомам или линиям Блашко.

• Каплевидная (guttate) морфея проявляется множественными поверхностными нуммулярными бляшками, которые, несмотря на небольшой размер, могут становиться глубоко индуративными.
• Атрофодермия Пазини–Пьерини рассматривается одними авторами как поверхностный вариант бляшечной морфеи, другими — как отдельная нозологическая форма в дифференциальной диагностике неактивной морфеи. Гиперпигментированные пятна чаще локализуются на задней поверхности туловища; иногда очаги следуют линиям Блашко (линейная атрофодермия Мулена).
• Глубокая морфея характеризуется воспалением и склерозом, преимущественно затрагивающими глубокие отделы дермы и подкожно-жировую клетчатку, а иногда и подлежащие структуры (например, фасции). Обычно формируется небольшое число плотных глубоких бляшек, которые могут ограничивать подвижность кожи; в дальнейшем возможна кальцификация очагов с развитием дистрофического кальциноза кожи. По клинической картине такие очаги могут напоминать эозинофильный фасциит.
• При узловатой/келоидной морфее воспаление в дерме приводит к формированию плотных узлов или тяжей, напоминающих келоидные рубцы.
• В редких случаях, особенно при сочетании склероза кожи с диффузным быстро прогрессирующим отеком, вследствие застоя лимфы могут формироваться лимфоцеле. При образовании булл это состояние называют буллезной морфеей. Оно чаще наблюдается при генерализованной морфее и склеродермоподобной реакции «трансплантат против хозяина» и редко — при бляшечной форме. Буллезную морфею необходимо отличать от механических пузырей, возникающих в центре бляшек вследствие снижения прочности дермоэпидермального соединения.

Линейная морфея и синдром Парри–Ромберга

Линейная морфея отличается от бляшечной по возрасту дебюта, распределению, клиническому течению и серологическим характеристикам.

Общие моменты:

• Линейная морфея может начинаться с линейной эритематозной полосы, однако чаще стартует как бляшечный очаг, который распространяется продольно в виде цепочки бляшек, сливающихся в рубцеподобный тяж. Этот тяж может значительно ограничивать подвижность конечности.
• Линейная морфея часто вовлекает фасции, мышцы и сухожилия, что приводит не только к мышечной слабости, но и к укорочению тканей с формированием контрактур и ограничением подвижности суставов. Особенно неблагоприятно поражение в области суставов, так как оно практически всегда сопровождается снижением объема движений и функциональными нарушениями.
• В некоторых случаях поражение носит циркулярный характер и приводит к прогрессирующей атрофии конечности, сходной с вариантом Парри–Ромберга.
• Для линейной формы характерны длительные периоды ремиссии с последующей реактивацией.

Морфеа по типу удара саблей — это вариант линейной морфеи лба и волосистой части головы.

• Поражение обычно одностороннее и распространяется от лба на волосистую часть головы
• Чаще всего очаг располагается парамедианно
• Начало возможно в виде:
  • линейной эритематозной полосы
  • ряда мелких бляшек, которые затем сливаются

На ранних стадиях по переферии очага может присутствовать лиловое-кольцо, распространяющееся продольно и достигающее бровей, носа и щек. По мере стихания воспаления формируется линейная безволосая борозда, которая у одних пациентов носит склеротический характер, а у других выглядит преимущественно атрофической.

Морфея по типу удара саблей может вовлекать подлежащие мышцы и костные структуры. В редких случаях воспаление и склероз распространяются на мозговые оболочки и даже головной мозг, формируя потенциальный очаг судорожной активности. Поражение глаз отмечается примерно у 15% детей и до 25% взрослых пациентов.

Гемифациальная атрофия (синдром Парри–Ромберга), вероятно, представляет собой тяжелый вариант линейной морфеи, хотя может быть фенотипом нескольких состояний.

Для нее характерны:

• прогрессирующая утрата подкожно-жировой клетчатки
• минимальный или отсутствующий склероз
• возможное поражение всей зоны иннервации тройничного нерва, включая глаз и язык

Генерализованная морфея

• Генерализованная морфея обычно начинается постепенно на туловище как бляшечная форма.
• Хотя отдельные очаги при этих двух формах неразличимы, при генерализованной морфее они не прекращают увеличиваться.
• Как и при диффузной форме системной склеродермии, множественные бляшки быстро сливаются и могут поражать почти все туловище, нередко оставляя интактными только ареолы и соски.
• Склероз может распространяться на конечности вплоть до кистей, первоначально проявляясь пастозным отеком.
• По мере прогрессирования кожного склероза могут формироваться выраженные стягивающие изменения, приводящие к инвалидизации, в том числе к затруднению дыхания вследствие ограничения подвижности грудной клетки и воспаления межреберных мышц.
• Хотя рекомендуется агрессивная терапевтическая тактика, заболевание обычно имеет упорное течение, поскольку нередко ограниченно отвечает на лечение.

Морфея у детей

• Около 20% пациентов с морфеей составляют дети и подростки.
• Соотношение девочек и мальчиков при бляшечной морфее в этой возрастной группе составляет примерно 2:1
• Средний возраст начала заболевания — 7 лет.
• У двух третей пациентов с линейной морфеей заболевание начинается до 18 лет, что объясняет возможность задержки роста пораженной конечности. Таким образом, при отсутствии лечения линейная морфея может приводить не только к уменьшению объема движений в суставах, но и к стойкой асимметрии конечностей вследствие односторонней гипоплазии.

Пансклеротическая морфея, также называемая инвалидизирующей пансклеротической морфеей детского возраста, сходна с генерализованной морфеей у взрослых. Обычно она начинается до 14 лет и имеет тенденцию вызывать тяжелую инвалидизацию вследствие стойкой атрофии подлежащих мышц и контрактур пораженных суставов. Заболевание обычно распространяется от туловища к кистям и стопам. Возможна атрофия тканей пародонта, однако поражение пищевода и легких обычно выражено незначительно. Дифференциальная диагностика с системной склеродермией может быть затруднена.

Важно, что в крупном многоцентровом исследовании детей с морфеей у 22% были выявлены внекожные проявления, преимущественно суставные (11%), неврологические (4%) и офтальмологические (2%). Два последних варианта наблюдались главным образом у пациентов с линейной морфеей головы или синдромом Парри–Ромберга; иными словами, 85% пациентов с такими проявлениями имели именно эти две формы.

Диагностика

Лабораторные данные

• Лабораторные изменения при морфее, как правило, выражены слабо, за исключением линейной и генерализованной форм.
• СОЭ и уровень сывороточных белков обычно остаются нормальными, однако возможна эозинофилия, особенно в ранние активные фазы заболевания.
• Высокие титры антинуклеарных антител (АНА), а также антител к одноцепочечной ДНК (ssDNA) и гистонам выявляются у 40–80% пациентов с линейной и генерализованной морфеей, но редко встречаются у взрослых с бляшечной формой.
• Примерно у 40% детей и подростков с морфеей отмечается повышение титра АНА.

Патоморфология

Гистологическая картина морфеи зависит от:

• стадии процесса
• зоны биопсии (воспалительный край или центр склероза)
• глубины поражения

Наиболее выраженные изменения обычно выявляются на границе дермы и подкожно-жировой клетчатки. Биоптат должен включать подкожную клетчатку, при этом важно указывать, взят ли материал из воспалительного края или из центра склероза.

В зоне воспалительного края:

• сосудистые изменения слабо выражены при световой микроскопии
• отмечаются отек и набухание эндотелия
• вокруг капилляров и мелких артериол определяется инфильтрат, преимущественно из CD4+ T-клеток
• возможны эозинофилы, плазматические клетки и тучные клетки

В поздних стадиях:

• воспалительный инфильтрат уменьшается и может полностью исчезать (за исключением отдельных участков ПЖК)
• эпидермис в целом сохранен, но эпидермальные гребни сглажены
• дермо-эпидермальное соединение уплощено
• отек в дерме отсутствует
• количество сосудов значительно снижено
• плотные гомогенные пучки коллагена с уменьшением межпучковых промежутков

Коллаген в сетчатом слое дермы:

• плотно упакован
• интенсивно эозинофильно окрашен
• ориентирован параллельно дермо-эпидермальному соединению

Эккринные железы:

• атрофичны, колличество уменьшено
• «захвачены» утолщенной дермой

Подкожная клетчатка:

• гомогенизирована
• гиалинизирована

При глубокой морфее преимущественно поражается глубокая подкожная клетчатка.

После воспалительной фазы:

• выраженный склероз и гиалинизация распространяются на фасции
• вовлечение фасций является обязательным признаком
• часто вовлекаются также мышцы (нередко с вакуолизацией)

Дифференциальная диагностика

Наиболее важным заболеванием для дифференциальной диагностики является системная склеродермия.

В пользу морфеи:

• асимметричное поражение кожи
• отсутствие феномена Рейно
• отсутствие поражения легких и пищевода

Также учитываются:

• Склероатрофический лихен (может сочетаться с морфеей)
• келоиды
• контрактура Дюпюитрена
• камптодактилия

Другие состояния:

• склередема (диффузная плотная инфильтрация кожи спины и шеи)
• диабетическая хейроартропатия («восковая кожа», «ригидные суставы»)
• прогерия и синдромы преждевременного старения (в дифференциальной диагностике с синдромом Парри–Ромберга)

Морфееподобные (склеродермоподобные) воспалительные синдромы

Некоторые состояния с акросклерозом и феноменом Рейно (например, при воздействии блеомицина, винилхлорида или эпоксидных смол) клинически напоминают ограниченную системную склеродермию (склеродермоподобные формы), тогда как другие проявляются очагами, сходными с морфеей (морфееподобные формы). Также существуют состояния, которые могут имитировать оба варианта (например, хроническая реакция «трансплантат против хозяина»).

Связь этих состояний с морфеей остается не до конца ясной. Некоторые из них сопровождаются эозинофилией крови или тканей.

Примеры:

• Липодерматосклероз — развивается при хронической венозной недостаточности и гипоксии, чаще на нижних конечностях
• Инъекции витамина K1 — могут вызывать локализованный эозинофильный фасциит, клинически неотличимый от глубокой морфеи
• Поствакцинальная морфея — описана в местах внутримышечных инъекций
• Инъекции парафина или силикона — могут вызывать хроническое воспаление с развитием локального склероза
• Порфирии — могут приводить к морфееподобному склерозу в фотоповрежденных зонах
• Радиационно-индуцированная морфея — развивается в зоне облучения или за ее пределами
• Нефрогенный системный фиброз
• Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Лечение

Несмотря на наличие различных методов лечения, доказательная база для многих из них ограничена. Отсутствие стандартизированных критериев оценки эффективности долгое время осложняло сравнение результатов, однако индекс LoSCAT используется все чаще.

Основные направления терапии:

• топические препараты
• фототерапия
• системные иммунодепрессанты
• физическая и реабилитационная терапия

Терапия наиболее эффективна при активном процессе (воспалительные, увеличивающиеся очаги). При неактивной стадии (фиксированные склеротические очаги) эффект значительно ниже.

Подходы:

• ограниченная бляшечная морфея → топическая терапия
• генерализованная/распространенная → фототерапия или системные препараты
• глубокая активная морфея, линейная форма над суставами, поражение лица → агрессивная системная терапия

Пациенты с риском функциональных нарушений должны направляться на реабилитацию до развития осложнений.

При сформированных контрактурах:

• возможна реконструктивная хирургия
• хирургическая коррекция допустима при неактивной форме

Дополнительно:

• липофилинг при синдроме Парри–Ромберга
• филлеры гиалуроновой кислоты ± лазерная терапия при поражении лица

При внекожных проявлениях:

• консультация ревматолога (артрит, синовит)
• при поражении головы — осмотр офтальмолога и невролога

Фототерапия

Фототерапия при морфее впервые была описана в 1994 году, и с тех пор её эффективность подтверждена более чем 30 публикациями, включая недавние контролируемые исследования с открытым дизайном.

Используемые методы:

• UVA1
• широкополосный UVA (BB-UVA)
• ПУВА-терапия
• узкополосный UVB (NB-UVB)

Метод выбора:

• UVA1 — предпочтительный
• затем BB-UVA и ПУВА
• NB-UVB эффективен только при поверхностной морфее из-за малой глубины проникновения

Фототерапия может проводиться:

• локально (при ограниченных очагах)
• или на большую часть кожного покрова

Механизм действия:

• иммуномодуляция
• активация матриксных металлопротеиназ → деградация коллагена

Дополнительно:

• сочетание с низкими дозами системных ретиноидов может усиливать эффект

Несмотря на отсутствие плацебо-контролируемых исследований, эффективность фототерапии не вызывает сомнений. Ответ на лечение: после 30–36 процедур (ПУВА-ванны или UVA1 30–60 Дж/см²) - улучшение или регресс у ≥60% пациентов

Преимущества:

• эффективность при любом фототипе кожи
• возможность длительных ремиссий

Рецидивы:

• возможны
• чаще при длительном анамнезе до начала терапии
• доза UVA1 не влияет на риск рецидива

Дозы UVA1:

• низкие: 20–30 Дж/см²
• средние: 40–70 Дж/см²
• эффективность сопоставима, но по данным УЗИ:
• 70 Дж/см² > 20 Дж/см²

Практически:

• 30 или 50–60 Дж/см² × 36 процедур → выраженное улучшение у большинства
• эффект может продолжать нарастать после окончания терапии
• курс можно завершать после 36 процедур, даже при неполном регрессе

Исключение:

• линейная морфея → может потребовать до 60 процедур

---

Системная терапия

Показания:

• генерализованная форма
• глубокая морфея
• риск функциональных нарушений
• неэффективность местного лечения

Первая линия - метотрексат ± системные глюкокортикостероиды

Особенности:

• метотрексат ≥12 месяцев
• снижение дозы не ранее чем через 6–12 месяцев неактивности заболевания
• ГКС отменяются раньше (по мере контроля активности)

Вторая линия - микофенолата мофетил

• эффективен при тяжелых формах
• применяется при неэффективности или противопоказаниях к метотрексату

Другие варианты (ограниченные данные):

• ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб)
• гидроксихлорохин
• системные ретиноиды (ацитретин, изотретиноин)
  • ретиноиды обладают антифибротическим действием

Биологическая терапия (case reports / серии):

• тоцилизумаб (ингибитор IL-6R)
• абатацепт (ингибирование активации T-клеток)

Перспективные направления:

• дупилумаб (блокада IL-4/IL-13 через IL-4Rα) — в клинических исследованиях
• генетически модифицированные аутологичные фибробласты с экспрессией MMP-1 (пока фаза I/II)

Источники

1. Peterson LS, Nelson AM, Su WP, et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960–1993. J Rheumatol. 1997;24:73–80. ↩ ↩²