Акне

Ключевые признаки

• Многофакторное заболевание пилосебацейного комплекса
• Значительное психологическое и экономическое влияние
• Клинически характеризуется комедонами, папулами, пустулами и узлами
• Возможные последствия включают стойкую эритему, поствоспалительную гиперпигментацию, а также рубцевание

Введение

• Acne vulgaris — это многофакторное заболевание пилосебацейного комплекса.
• Клиническая картина может значительно варьировать — от легких комедональных форм акне до фульминантного системного заболевания.
• Хотя различные варианты акне могут встречаться во всех возрастных группах, пик заболеваемости приходится на подростковый возраст.
• Акне оказывает несомненное психосоциальное влияние, и у пациентов повышена вероятность появления стеснения, социальной изоляции, тревожных расстройств, депрессии и даже суицидальных мыслей.
• Более глубокое понимание патогенеза акне существенно способствовало уточнению его подтипов и разработке эффективных схем лечения.

Историчекая справка

• Термин acne впервые был использован в VI веке н.э. врачом императора Юстиниана Аэцием Амидийским.
• Позднее он был переведен с греческого на латинский язык, и в ходе этих переводов возникла путаница относительно его первоначального значения.
• До сих пор обсуждается, происходит ли это слово от греческого acme, означающего «вершина», или же acne и было исходной формой термина.
• Затем его употребление вышло из употребления вплоть до XIX века, когда слово «acne» вновь появилось в медицинских словарях.
• В 1842 году Erasmus Wilson разграничил acne simplex (acne vulgaris) и acne rosacea.

Эпидемиология

• В США акне поражает примерно 40–50 миллионов человек ежегодно, что приводит к предполагаемым ежегодным расходам не менее 2,5 миллиарда долларов.
• В мировом масштабе акне составляет около 0,3% общего бремени заболеваний и примерно 15% бремени дерматологических болезней.
• С пиком заболеваемости в подростковом возрасте акне встречается примерно у 85% молодых людей в возрасте от 12 до 24 лет и поэтому в этой группе может рассматриваться как физиологическое явление.
• В связи с общей тенденцией последних десятилетий к более раннему началу пубертата акне у детей препубертатного возраста 7–11 лет также стало встречаться чаще.
• Хотя акне традиционно считается болезнью молодых, оно нередко остается проблемой и во взрослом возрасте. В одном анкетном исследовании в США 35% женщин и 20% мужчин сообщили о наличии акне в возрасте около 30 лет, тогда как в возрасте около 40 лет акне сохранялось у 26% женщин и 12% мужчин.
• У белых мальчиков и мужчин имеется тенденция к более тяжелому узловато-кистозному течению заболевания по сравнению с другими группами.
• К лицам с повышенным риском развития акне относятся пациенты с кариотипом XYY или эндокринными нарушениями, такими как синдром поликистозных яичников, гиперандрогения, гиперкортицизм и преждевременное половое созревание. У таких пациентов акне обычно протекает тяжелее и хуже отвечает на стандартную терапию.

Патогенез

Развитие акне включает сложное взаимодействие четырех основных факторов:

1. фолликулярного гиперкератоза;
2. гормонального влияния на продукцию и состав кожного сала;
3. воспаления;
4. Cutibacterium acnes, обитающей в сально-волосяном фолликуле.

Понимание анатомии и физиологии пилосебацейного комплекса необходимо для понимания патогенеза акне и разработки эффективных схем лечения.
Генетические и экзогенные факторы, такие как питание, лекарственные препараты и воздействия окружающей среды, также могут играть роль в патогенезе акне.

Таблица. Роль сальной железы в патогенезе акне и розацеа

Компонент сальной железы	Действие в сальной железе	Наблюдения в сальных железах у пациентов с акне и розацеа
A — Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковоподобная и другие гормональные оси
Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) и его рецепторы (CRH-Rs)	↑ синтез липидов и андрогенов ↑ продукция IL-6, IL-8 (CRH-R2)	↑ уровни CRH и (в протоках сальных желез) CRH-R1 при Акне
α-Меланоцитстимулирующий гормон (MSH) и рецепторы меланокортина 1–5 (MC1–R, MC5–R)	↑ дифференцировка себоцитов и синтез липидов (MC5-R)	↑ уровни MC1-R при Акне
Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1)	↑ пролиферация себоцитов ↑ синтез липидов и андрогенов	Связь диеты с высокой гликемической нагрузкой и потребления молочных продуктов с инсулинотропным эффектом с Акне
B — Другие нейропептиды
Субстанция P	↑ пролиферация/дифференцировка себоцитов ↑ продукция провоспалительных цитокинов	↑ количество нервных волокон, содержащих субстанцию P, при Акне
C — Андрогены
Тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ)	↑ пролиферация/дифференцировка себоцитов и синтез липидов (особенно ДГТ) Возможно ↑ инфундибулярной кератинизации	↑ превращение тестостерона в ДГТ при Акне Связь гиперандрогенных состояний с Акне
D — Компоненты кожного сала и их производные
Мононенасыщенные жирные кислоты (MUFA), липопероксиды (LP), другие провоспалительные липиды (например, образующиеся через 5-липоксигеназу), линолевая кислота (LA)	↑ инфундибулярная кератинизация (MUFA, LP, дефицит LA) ↑ продукция цитокинов, хемотаксис и активация PPAR (MUFA, LP)	↑ общая продукция кожного сала, MUFA и LP при Акне ↑ активность 5-липоксигеназы при Акне ↓ линолевая кислота при Акне
E — Врожденный иммунитет
Toll-подобные рецепторы (TLR, особенно TLR2)	При стимуляции (например, C. acnes) ↑ продукция IL-1, IL-8, IL-12, TNF (TLR2)	↑ экспрессия TLR2 и TLR4 при Акне Возможна ↑ экспрессия TLR2 при розацеа
Дефензины, кателицидины, MUFA (например, сапиеновая кислота)	Антимикробные свойства ↑ продукция цитокинов и хемотаксис	↑ уровни LL-37 за счет протеолиза кателицидина калликреином 5 при розацеа → провоспалительные и вазоактивные эффекты
F — Микроорганизмы
Cutibacterium (ранее Propionibacterium) acnes	↑ продукция антимикробных пептидов и провоспалительных цитокинов/хемокинов, особенно IL-1β и IL-17, через стимуляцию TLR2 и инфламмасомы NLRP3 ↑ свободные жирные кислоты (например, за счет липазной активности) Возможно ↑ инфундибулярной кератинизации	↑ количество C. acnes при Акне
Demodex folliculorum	Может стимулировать или переносить бактерии (например, Bacillus oleronius), активирующие врожденный и адаптивный иммунный ответ	↑ плотность D. folliculorum и реактивность к B. oleronius при розацеа
* Может продуцироваться локально в сальной железе, а также поступать извне † Маркер дифференцировки себоцитов ‡ Большинство пациентов имеют нормальные уровни циркулирующих андрогенов ¶ Разные филогенетические кластеры C. acnes различаются по способности индуцировать иммунный ответ

Пищевые факторы

• Связь между питанием и акне остается спорной.
• В нескольких наблюдательных исследованиях в различных этнических группах было показано, что потребление молока, особенно обезжиренного, положительно связано с распространенностью и тяжестью акне.
• Сообщалось об обострении акне при применении сывороточных белковых добавок для бодибилдинга.
• Добавки витамина B12 потенциально могут провоцировать развитие акне или акнеформной сыпи за счет изменения транскриптома кожной микробиоты, что приводит к повышенной продукции провоспалительных порфиринов Cutibacterium acnes.

Генетические факторы

• Точная роль генетической предрасположенности в многофакторном патогенезе акне еще не определена окончательно.
• Количество, размеры и активность сальных желез наследуются.
• Частота совпадения распространенности и тяжести акне у однояйцевых близнецов чрезвычайно высока.
• Склонность к выраженному акне, включая узловато-кистозный вариант, имеет семейный характер, и в нескольких исследованиях была выявлена связь между акне средней и тяжелой степени и семейным анамнезом по акне.
• К генам, возможная связь которых с акне была установлена в полногеномных исследованиях ассоциаций и другими методами, относятся гены, кодирующие компоненты сигнального пути TGF-β, другие медиаторы воспаления и регуляторы метаболизма андрогенов.

Фолликулярный гиперкератоз

Считается, что микрокомедон является предшественником всех клинически видимых элементов акне.

• Он формируется в верхней части фолликула, в нижней части инфундибулума (воронки) — инфраинфундибулярной зоне.
• Корнеоциты, которые в норме слущиваются в просвет волосяного фолликула и удаляются наружу, начинают накапливаться вследствие как усиленной пролиферации, так и увеличения сцепления между корнеоцитами, что приводит к формированию гиперкератотической пробки.
• У пациентов с акне неинвазивная высокоразрешающая визуализация кожи лица подтвердила, что дилатация фолликула и накопление кератотической пробки предшествуют появлению воспалительной папулы.
• Точное пусковое событие формирования микрокомедона неизвестно, однако имеющиеся данные поддерживают возможную роль интерлейкина-1α и повышения pH кожи.

Гормональное влияние на продукцию и состав кожного сала

Сальная железа экспрессирует множество рецепторов, включая андрогеновые, эстрогеновые, прогестероновые, ретиноидные рецепторы и рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PRAR).

• Продукция кожного сала регулируется в первую очередь андрогенами, при дополнительном влиянии других гормонов и нейропептидов.
  • Андрогены вырабатываются как вне пилосебацейного комплекса, главным образом гонадами и надпочечниками, так и локально в сальной железе под действием ферментов метаболизма андрогенов, таких как 3β-гидроксистероиддегидрогеназа, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа и 5α-редуктаза.
  • Андрогеновые рецепторы, расположенные в клетках базального слоя сальной железы и наружного корневого влагалища волосяного фолликула, реагируют на тестостерон и 5α-дигидротестостерон — наиболее активные андрогены.
  • Дигидротестостерон обладает в 5–10 раз большей аффинностью к андрогеновому рецептору, чем тестостерон, и является основным андрогеном, опосредующим продукцию кожного сала.

Андрогены у детей до года
Влияние андрогенов на активность сальных желез начинается уже в неонатальном периоде. От рождения до примерно 6–12 месяцев у мальчиков наблюдается повышенный уровень лютеинизирующего гормона, который стимулирует выработку тестостерона яичками. Кроме того, как у мальчиков, так и у девочек в младенческом возрасте повышены уровни дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата вследствие наличия крупной андроген-продуцирующей «фетальной зоны» надпочечников, которая подвергается инволюции в течение первого года жизни. Активность сальных желез у младенцев не является следствием сохраняющейся материнской гормональной стимуляции, как предполагалось ранее. И тестикулярная, и надпочечниковая продукция андрогенов значительно снижается к возрасту 1 года и остается на стабильном минимальном уровне до начала адренархе.

Андрогены у детей 1-8 лет
С началом адренархе, обычно в возрасте 7–8 лет, уровень дегидроэпиандростерона сульфата в крови начинает повышаться вследствие его продукции надпочечниками. Этот гормон служит предшественником для синтеза более активных андрогенов в сальной железе. Повышение уровня дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке у детей препубертатного возраста связано с усилением продукции кожного сала и нередко с начальным развитием комедонального акне. Хотя общий состав кожного сала у подростков в целом сходен независимо от наличия или отсутствия акне, у пациентов с акне в его составе чаще отмечаются более высокие уровни сквалена, мононенасыщенных жирных кислот и более низкое содержание линолевой кислоты. У младенцев с акне лица также было показано отличие состава липидов поверхности кожи по сравнению с детьми без акне.

Роль эстрогенов и прогестерона
Физиологическая роль эстрогенов и прогестерона в модуляции продукции кожного сала до конца не ясна. Эстрогены при системном введении в достаточных дозах уменьшают продукцию кожного сала, однако необходимая для этого доза превышает дозу, требующуюся для подавления овуляции, и повышает риск тромбоэмболических осложнений. Тем не менее акне часто отвечает на лечение низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами, содержащими 20–50 мкг этинилэстрадиола или его эфиров, поскольку подавление овуляции само по себе уменьшает продукцию андрогенов яичниками. Предполагаемые механизмы эстроген-опосредованного снижения себогенеза включают прямое антагонистическое действие по отношению к андрогенам в сальной железе, отрицательную обратную связь, уменьшающую продукцию андрогенов за счет подавления выброса гонадотропинов гипофиза, и регуляцию генов, влияющих на активность сальной железы. Хотя роль прогестерона в продукции кожного сала у человека еще нуждается в уточнении, у самцов и самок крыс он способен усиливать продукцию кожного сала, вероятно, за счет модуляции андрогенового рецептора.

Воспаление при акне

Хотя в понимании акне как воспалительного процесса достигнут значительный прогресс, ряд вопросов о роли воспаления на разных этапах формирования элемента акне остается открытым. Очевидно, что при разрыве пораженного акне фолликула в окружающую дерму попадают кератин, кожное сало, Cutibacterium acnes и клеточный детрит, что усиливает воспаление. Однако воспаление наблюдается и на ранних этапах формирования элементов акне. Например, в участках кожи, предрасположенных к акне, еще до развития гиперкератоза отмечается перифолликулярное увеличение количества CD4+ T-клеток и повышение уровней интерлейкина-1. Кроме того, было показано, что инсулиноподобный фактор роста-1 усиливает экспрессию воспалительных маркеров и продукцию кожного сала в культивируемых себоцитах. Было также показано, что макрофаги TREM2, индуцируемые липидами, такими как сквален, способствуют воспалению в элементах акне и блокируют окислительное уничтожение Cutibacterium acnes.

Тип воспалительной реакции определяет клинически видимый элемент сыпи

• При преобладании нейтрофилов, что характерно для ранних элементов, развивается нагноение и формируется пустула. Нейтрофилы также усиливают воспалительный ответ путем высвобождения лизосомальных ферментов и генерации активных форм кислорода; уровень последних в коже и плазме может коррелировать с тяжестью акне.
• Приток лимфоцитов, преимущественно T-хелперов, гигантских клеток типа инородных тел и нейтрофилов приводит к формированию воспалительных папул, узлов и кист.
• Характер воспалительной реакции также играет роль в развитии рубцевания. Раннее неспецифическое воспаление приводит к менее выраженному рубцеванию, чем поздний специфический воспалительный ответ.

Колонизация Cutibacterium acnes и ее роль

Cutibacterium acnes (ранее известная как Propionibacterium acnes) — грамположительная анаэробная/микроаэрофильная палочка, которая обнаруживается на поверхности кожи и внутри сально-волосяного фолликула, нередко вместе с меньшим количеством C. granulosum. У взрослых C. acnes является преобладающим микроорганизмом микробиома кожи лица и других себорейных участков.

C. acnes вырабатывает порфирины, главным образом копропорфирин III, которые флюоресцируют при освещении лампой Вуда.

C. acnes рассматривается скорее как комменсал кожи, чем как самостоятельный патоген. Хотя в исследованиях показано повышение уровня C. acnes на коже лица у пациентов с акне, плотность колонизации C. acnes не коррелирует с клинической тяжестью заболевания. При сравнении микробиома кожи лица у взрослых с акне и без него риботипы C. acnes 4 и 5 чаще выявлялись у пациентов с акне, что позволяет предполагать, что эти штаммы либо в большей степени способны индуцировать акне, либо лучше приспособлены к выживанию в среде, характерной для акне. Кроме того, ассоциированные с акне филотипы C. acnes (IA-2, IB-1, IC) стимулировали моноциты периферической крови к продукции провоспалительных цитокинов IL-17 и IFN-γ, тогда как филотипы, характерные для здоровой кожи (II [RT6], III), преимущественно индуцировали секрецию противовоспалительного цитокина IL-10. Однако в другом исследовании было показано, что, хотя изолированные моноциты периферической крови пациентов с акне в ответ на стимуляцию C. acnes высвобождали воспалительные цитокины активнее, чем моноциты лиц без акне, различий между штаммами C. acnes, выделенными из элементов акне, и штаммами из нормальной кожи здоровых взрослых выявлено не было.

Патогенные свойства C. acnes
Патогенное действие C. acnes включает непосредственное высвобождение липаз, хемотаксических факторов и ферментов, способствующих разрыву комедона, а также стимуляцию воспалительных клеток и кератиноцитов к продукции провоспалительных медиаторов и активных форм кислорода. Важную роль в патогенезе акне играют взаимодействия между врожденной иммунной системой кожи и C. acnes. Один из механизмов реализуется через Toll-подобные рецепторы (TLR) — класс трансмембранных рецепторов, обеспечивающих распознавание микробных патогенов иммунными клетками (моноцитами, макрофагами и нейтрофилами), а также кератиноцитами. TLR2, который распознает липопротеины, пептидогликаны, а также CAMP-фактор 1, продуцируемый воспалительными штаммами C. acnes, обнаруживается на поверхности макрофагов, окружающих фолликулы при акне. Также показано, что C. acnes повышает экспрессию TLR2 и TLR4 кератиноцитами. Через активацию пути TLR2 C. acnes стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как IL-1α, IL-8, IL-12, фактор некроза опухоли и матриксные металлопротеиназы. IL-8 приводит к привлечению нейтрофилов, высвобождению лизосомальных ферментов и последующему повреждению фолликулярного эпителия, тогда как IL-12 способствует развитию Th1-ответа.

Показано также, что C. acnes активирует инфламмасомы NLRP3 в нейтрофилах и моноцитах, что приводит к высвобождению провоспалительного IL-1β. Как уже отмечалось выше, C. acnes также стимулирует Th17-ответ в очагах акне. Наконец, C. acnes может индуцировать дифференцировку моноцитов в две различные популяции клеток врожденного иммунитета: (1) CD209+ макрофаги, которые эффективнее фагоцитируют и уничтожают C. acnes и развитие которых стимулируется третиноином; и (2) CD1b+ дендритные клетки, активирующие T-клетки и высвобождающие провоспалительные цитокины.

Клиническая картина

Локализация высыпаний

• Акне обычно локализуется в участках с хорошо развитыми сальными железами, чаще всего на лице и в верхней части туловища.

Несмотря на данные о том, что воспаление присутствует даже в самых ранних комедонах, по клиническому виду элементы акне делят на невоспалительные и воспалительные.

Невоспалительные акне
Невоспалительное акне характеризуется открытыми и закрытыми комедонами. Гистологические особенности этих фолликулярных элементов отражаются в их клиническом виде.

• Закрытые комедоны (белые точки/whiteheads) обычно представляют собой небольшие, примерно 1 мм, папулы цвета кожи без видимого фолликулярного отверстия и без сопутствующей эритемы. Эти элементы могут быть малозаметными и лучше определяться при пальпации, натяжении кожи или боковом освещении.
• Открытые комедоны (черные точки/blackheads) имеют заметно расширенное фолликулярное отверстие, заполненное плотным стержнем из слущенного кератина. Черный цвет связан с отложением меланина и окислением липидов в составе детрита. Более крупные макрокомедоны располагаются глубже и могут иметь кистозный характер.

Воспалительные акне
Воспалительное акне характеризуется папулами, пустулами и узлами.

• Эритематозные папулы обычно имеют диаметр от 1 до 5 мм.
• Пустулы, как правило, сопоставимы с ними по размеру и заполнены белым гнойным содержимым и нормальной микробиотой, включая C. acnes.
• По мере нарастания тяжести формируются узлы, которые становятся резко воспаленными, плотными и болезненными.
• Псевдокисты при акне расположены глубже и содержат смесь гноя и серозно-геморрагической жидкости. У пациентов с тяжелым узловато-кистозным акне эти элементы нередко сливаются с образованием крупных конгламератов, которые могут включать синусные ходы (свищи).

Раннее лечение акне имеет принципиальное значение для предотвращения стойкого косметического дефекта вследствие рубцевания. После разрешения воспалительных элементов акне часто длительно сохраняются эритема и поствоспалительная гиперпигментация. Хотя пигментные изменения обычно постепенно исчезают в течение многих месяцев при условии контроля акне, иногда они могут быть постоянными. Исходом узловато-кистозного акне нередко становятся атрофические или гипертрофические рубцы, особенно на туловище. Папулы цвета кожи куполообразной формы на носу и подбородке, гистологически неотличимые от ангиофибром, представляют собой еще одну форму рубцовых изменений после акне, чаще встречающуюся у мужчин с темно пигментированной кожей.

Клинические варианты акне

Постадолесцентное акне у женщин

• Воспалительное акне после 25 лет чаще всего встречается у женщин и может быть связано с высоким уровнем психологического стресса.
• У большинства пациенток клиническая картина сходна с подростковым акне: наблюдается сочетание воспалительных и комедональных элементов на различных участках лица, а иногда и туловища. Хотя область нижней челюсти вовлечена примерно у 80% женщин с акне, у меньшей отдельной группы воспалительные папулы, пустулы и узлы локализуются исключительно в этой зоне.
• Половина женщин отмечает сохранение акне с момента его дебюта, часто еще с подросткового возраста, тогда как примерно четверть описывает периоды ремиссии с последующими рецидивами.
• Часто наблюдаются предменструальные обострения, однако лишь примерно у 20% женщин с акне имеются нарушения менструального цикла. До 30% пациенток из этой последней группы имеют и другие признаки гиперандрогении, такие как гирсутизм и андрогенетическая алопеция.
• Описана преимущественно комедональная форма акне с дебютом во взрослом возрасте, ассоциированная с курением.

Фульминантные акне

• Акне фульминанс — наиболее тяжелая форма акне, характеризующаяся внезапным развитием узловых и нагнаивающихся элементов в сочетании с системными проявлениями.
• Этот редкий вариант преимущественно встречается у мальчиков 13–16 лет.
• До начала акне фульминанс у пациентов обычно имеется акне легкой или средней степени тяжести, после чего внезапно появляются многочисленные микрокомедоны, которые становятся резко воспаленными.
• Быстро происходит их слияние с образованием болезненных, мокнущих, легко травмируемых бляшек с геморрагическими корками.
• Поражаются лицо, шея, туловище и руки.
• Элементы склонны к изъязвлению и могут приводить к выраженному рубцеванию.

---

• Кожные проявления могут сопровождаться остеолитическими изменениями костей; наиболее часто поражаются ключица и грудина, затем лодыжки, плечевая кость и крестцово-подвздошные суставы.
• К системным проявлениям относятся лихорадка, артралгии, миалгии, гепатоспленомегалия и выраженное недомогание.
• На фоне акне фульминанс также может развиваться узловатая эритема.
• Лабораторные отклонения вариабельны и включают повышение СОЭ, протеинурию, лейкоцитоз и анемию.
  • Для установления диагноза лабораторные исследования не обязательны, однако их динамика может соответствовать клиническому течению и ответу на терапию.
• Акне фульминанс описано при поздно манифестирующей врожденной гиперплазии коры надпочечников и при применении анаболических стероидов, включая терапевтический тестостерон.

Лечение

• Преднизон в дозе 0,5–1 мг/кг/сут в виде монотерапии как минимум в течение 2–4 недель, после чего, после стихания острого воспаления, начинают низкие дозы изотретиноина, например 0,1 мг/кг/сут.
• Спустя как минимум 4 недели такой комбинированной терапии дозу изотретиноина можно постепенно увеличивать, а дозу преднизона снижать в течение 1–2 месяцев.
• Дополнительные варианты лечения акне фульминанс включают топические или внутриочаговые кортикостероиды, пероральные антибиотики, обычно ограниченно эффективные, ингибиторы фактора некроза опухоли, антагонисты интерлейкина-1 и иммуносупрессивные препараты, например азатиоприн и циклоспорин. Дапсон может быть особенно полезен при акне фульминанс, ассоциированном с узловатой эритемой.

В первые недели лечения акне изотретиноином иногда развивается обострение, напоминающая акне фульминанс; этого можно избежать, начиная лечение с низкой дозы изотретиноина и назначая системные глюкокортикостероиды при первых признаках обострения или, возможно, превентивно у пациентов высокого риска.

Конглобатные акне и ассоциированные состояния

Acne conglobata — тяжелая форма узловато-кистозного акне, которая может начинаться остро, но без системных проявлений.
Этот резистентный вариант акне входит в тетраду фолликулярной окклюзии наряду с подрывающим фолликулитом Гофмана, гнойным гидраденитом и пилонидальным синусом.

• Сочетание стерильного гнойного артрита, гангренозной пиодермии и acne conglobata может встречаться в рамках аутосомно-доминантного аутовоспалительного заболевания, известного как синдром PAPA, который может быть обусловлен мутациями в гене PSTPIP1, кодирующем белок, взаимодействующий с пролин-серин-треонинфосфатазой. Нарушение функции PSTPIP1, участвующего в реорганизации актина и взаимодействующего с белком пирином, дефектным при семейной средиземноморской лихорадке, нарушает физиологические сигнальные пути, необходимые для поддержания адекватного воспалительного ответа.
• Мутации PSTPIP1 были также выявлены у части пациентов с синдромами PAPASH и PASH. Следует отметить, что возможная связь между узловато-кистозным акне и воспалительными заболеваниями кишечника потенциально затрудняет интерпретацию наблюдавшихся ассоциаций между этими заболеваниями и терапией акне, такой как тетрациклины и изотретиноин.

Плотный отек лица

⚠️ По поводу принадлежности этой нозологии нет консенсуса. Bolognia и соавторы относят ее а акне, другие к розацеа.

Необычным и обезображивающим осложнением acne vulgaris является плотный отек лица, или Синдром Морбигана.

• Клинически наблюдается деформация средней зоны лица и щек вследствие отека мягких тканей.
• Плотная деревянистая инфильтрация может сопровождаться эритемой.
• Считается, что в патогенезе плотного отека лица участвуют нарушение лимфатического дренажа и фиброз, возможно индуцируемый тучными клетками, на фоне хронического воспаления; сообщение о развитии этого состояния у однояйцевых близнецов с акне позволяет предполагать и роль генетических факторов.
• Сходные изменения описаны и у пациентов с .
• Спонтанно плотный отек лица обычно не разрешается. Сообщалось, что лечение изотретиноином в дозе 0,2–1 мг/кг/сут в течение 4–6 месяцев приводит к улучшению, однако нередко требуется более длительный курс — 9–24 месяца. Дополнительную пользу может давать комбинация изотретиноина с кетотифеном 1–2 мг/сут или преднизоном 10–30 мг/сут.

Неонатальный цефалический пустулез (неонатальное акне)

• Неонатальный цефалический пустулез встречается более чем у 20% здоровых новорожденных.
• Элементы обычно появляются примерно в возрасте 2 недель и, как правило, разрешаются в течение первых 3 месяцев жизни.
• Небольшие папуло-пустулы, но не комедоны, возникают преимущественно на щеках, лбу, веках и подбородке, хотя могут вовлекаться также шея и верхняя часть туловища.

Некоторые исследователи предполагают, что причиной является воспалительная реакция на Malassezia spp. (например, M. sympodialis, M. furfur). Дополнительным аргументом в пользу этой точки зрения служит клинический ответ на лечение топическими имидазолами, например кетоконазолом 2% в форме крема. Определенную роль, вероятно, играют также активные сальные железы у новорожденных и относительно высокий уровень секреции кожного сала. Выраженное снижение продукции кожного сала после первых месяцев жизни помогает объяснить ограниченную продолжительность неонатального цефалического пустулеза. С учетом преходящего и доброкачественного характера этой сыпи обычно достаточно лишь успокоить родителей. Тем не менее, как уже отмечалось, топические имидазолы могут быть эффективны.

Младенческое акне

Младенческое акне обычно начинается в возрасте от 2 до 12 месяцев. В отличие от неонатального цефалического пустулеза, для него характерно выраженное образование комедонов, а почти у половины пациентов могут формироваться атрофические рубцы. Иногда наблюдаются глубокие нагнаивающиеся узлы. Его патогенез отражает андрогенную продукцию, свойственную этому этапу развития, включая повышенные уровни лютеинизирующего гормона, стимулирующие выработку тестостерона яичками у мальчиков в первые 6–12 месяцев жизни, а также повышенные уровни дегидроэпиандростерона, вырабатываемого надпочечниками у младенцев обоих полов. В норме уровни этих андрогенов существенно снижаются к 12-му месяцу жизни и остаются минимальными до начала адренархе. У пациентов с младенческим акне следует оценивать наличие признаков гиперандрогении, преждевременного полового созревания или аномального роста; при наличии таких признаков необходимо эндокринологическое обследование, включая рентгенографию кисти и запястья для определения костного возраста и лабораторное исследование уровней гормонов.

Младенческое акне обычно разрешается в течение 6–18 месяцев и затем остается неактивным до приблизительно пубертатного периода, хотя отмечен повышенный риск тяжелого акне в подростковом возрасте. Препаратами первой линии при младенческом акне являются топические ретиноиды, например третиноин и адапален, а также бензоилпероксид. Пероральные антибиотики, например эритромицин и азитромицин, могут быть полезны у пациентов с более выраженным воспалительным компонентом, а при резистентных или узловато-кистозных формах иногда требуется изотретиноин.

Акне среднего детского возраста

Акне, возникающее в возрасте от 1 года до 6–7 лет, относят к «акне среднего детского возраста». Поскольку в этот период развитие акне необычно из-за низкой андрогенной активности, следует думать о возможном наличии фонового гиперандрогенного состояния, например преждевременного адренархе, врожденной гиперплазии коры надпочечников или андроген-секретирующей опухоли. Помимо тщательного сбора анамнеза и физикального обследования для выявления признаков гиперандрогении и преждевременного полового созревания, следует внимательно оценить кривую роста ребенка, а при признаках ускоренного роста выполнить рентгенографию кисти и запястья для определения костного возраста. При наличии каких-либо отклонений требуется полноценное эндокринологическое обследование. Подходы к лечению такие же, как при младенческом акне.

Преадолесцентное акне

Акне нередко начинает развиваться с началом адренархе, обычно в возрасте от 7–8 до 11 лет, часто еще до появления других признаков полового созревания. Преадолесцентное акне имеет преимущественно комедональный характер и чаще локализуется на лбу и в центральной части лица, в «Т-зоне». Синдром поликистозных яичников и другие эндокринные нарушения следует учитывать при необычно тяжелом акне или при наличии признаков гиперандрогении. Лечение сходно с лечением подросткового акне, однако курсы тетрациклинов длительностью более 21 дня следует избегать у детей младше 8 лет.

Экскориированное акне

Экскориированное акне чаще встречается у молодых женщин; в этой группе его иногда называют acne excoriée des jeunes filles. Типичные комедоны и воспалительные папулы систематически расчесываются и выдавливаются почти ритуальным образом, в результате чего остаются эрозии с корками, которые могут рубцеваться. Линейные эрозии указывают на самоповреждение, и в таких случаях следует учитывать возможный психиатрический компонент. Особенно высок риск у пациентов с тревожными расстройствами, обсессивно-компульсивным расстройством или дисморфофобией; в таких случаях могут быть полезны антидепрессанты или психотерапия.

Акне, ассоциированное с эндокринологическими нарушениями

Хотя у большинства пациентов с акне явных эндокринных нарушений нет, о гиперандрогении следует думать у женщин и девушек позднего подросткового возраста с нерегулярными менструациями. У таких пациенток акне часто протекает тяжело или хуже поддается лечению, а начало может быть довольно внезапным. К другим признакам и симптомам гиперандрогении у женщин и детей относятся гирсутизм, огрубение голоса, мускулистое телосложение, андрогенетическая алопеция, клиторомегалия с вариабельным сращением задних отделов половых губ и повышенное либидо. Инсулинорезистентность и acanthosis nigricans могут сочетаться с гиперандрогенией в рамках синдрома HAIR-AN. Такие пациенты имеют повышенный риск ускоренного развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, поэтому должны наблюдаться у соответствующих специалистов.

Обследование пациентов с подозрением на гиперандрогению включает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование; важными параметрами также являются возраст пациента и стадия полового созревания. Дети допубертатного возраста, девочки-подростки и женщины с признаками гиперандрогении должны проходить соответствующее обследование, причем лабораторные исследования не следует выполнять на фоне приема пероральных контрацептивов. Первичное обследование обычно включает определение в сыворотке общего и свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и 17-гидроксипрогестерона. Пациентов с клиническими признаками гиперкортицизма также на первом этапе следует обследовать с помощью определения ночного уровня кортизола в слюне, суточного уровня кортизола в моче или низкодозового дексаметазонового теста. У детей допубертатного возраста следует оценивать графики роста и выполнять рентгенографию кисти и запястья для определения костного возраста.

Для оценки гиперандрогенных состояний необходимо понимание путей продукции гормонов. Например, повышение сывороточного уровня дегидроэпиандростерона сульфата или 17-гидроксипрогестерона указывает на надпочечниковый источник избыточной продукции андрогенов. Степень повышения этих гормонов помогает уточнить этиологию. Значения дегидроэпиандростерона сульфата в диапазоне 4000–8000 нг/мл или уровни 17-гидроксипрогестерона более 3 нг/мл могут указывать на врожденную гиперплазию коры надпочечников. К этому состоянию приводят дефекты ферментов надпочечников, чаще всего 21-гидроксилазы и реже 11-гидроксилазы. Пациенты с тяжелым дефицитом этих ферментов становятся симптомными уже в младенчестве, тогда как при частичном дефиците проявления возникают в подростковом возрасте. Если уровень дегидроэпиандростерона сульфата превышает 8000 нг/мл, с повышением тестостерона или без него, следует подозревать опухоль надпочечников.

Если уровни общего и свободного тестостерона повышены, а уровень дегидроэпиандростерона сульфата относительно нормален, вероятен яичниковый источник. Синдром поликистозных яичников — наиболее частое состояние, ассоциированное с повышением сывороточного тестостерона; обычно его уровень находится в пределах 100–200 нг/дл. Также часто наблюдается повышение соотношения лютеинизирующего гормона к фолликулостимулирующему гормону более 2–3. Симптомы синдрома поликистозных яичников включают нерегулярные менструации, гирсутизм, ожирение, инсулинорезистентность и снижение фертильности. Когда уровень тестостерона в сыворотке превышает 200 нг/дл, следует думать об опухоли яичника.

Акне, ассоциированное с генетическими синдромами

Синдром Апера, или акроцефалосиндактилия I типа, — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся выраженными синостозами костей кистей и стоп, тел позвонков и костей черепа. У таких пациентов чаще развивается тяжелое раннее акне, склонное к узловато-кистозному течению и более распространенному распределению, чем при классическом акне; нередко высыпания захватывают всю разгибательную поверхность рук, ягодицы и бедра. Акне у пациентов с синдромом Апера обычно устойчиво к терапии, хотя сообщалось о пользе изотретиноина. К другим кожным проявлениям этого заболевания относятся выраженная себорея, аномалии ногтей, например единый ноготь для II–IV пальцев, и диффузное осветление пигментации волос и кожи. Следует отметить, что синдром Апера обусловлен активирующими мутациями FGFR2, кодирующего рецептор 2 фактора роста фибробластов; мозаицизм по этим же мутациям FGFR2 лежит в основе невуса акне Мунро. Показано, что сигнальный путь FGFR2 влияет на пролиферацию фолликулярных кератиноцитов, липогенез в сальной железе и продукцию воспалительных цитокинов.

Синдром Франка—тер Хаара, или дерматокардиоскелетный синдром Борроне, — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями SH3PXD2B, нарушающими сигнальные пути эпидермального фактора роста. Он характеризуется дисморфизмом лица, толстой кожей, тяжелым акне, аномалиями позвонков и пролапсом митрального клапана. У пациентов с синдромом Патау, то есть трисомией 13, описаны раннее тяжелое акне и гнойный гидраденит. Синдром PAPA и родственные состояния обсуждаются в разделе, посвященном acne conglobata.

Акнеформные высыпания

Лекарственно-индуцированное акне

Акне или акнеформные высыпания, например фолликулит, могут возникать как побочный эффект ряда лекарственных препаратов.

Таблица лекарств, индуцирующих акне

Частые причины	Редкие причины
Анаболические стероиды (например, даназол, тестостерон)	Азатиоприн
Бромиды*	Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (например, анти-PD-1)
Кортикостероиды	Циклоспорин
Кортикотропин	Дисульфирам
Ингибиторы EGFR и EGFR/MEK**	Элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор***
Йодиды†	Этосуксимид
Изониазид	Другие ингибиторы киназ (например, вемурафениб, ибрутиниб)
Ингибиторы JAK (например, упадацитиниб)	Фенобарбитал
Литий	Пропилтиоурацил
Ингибиторы MEK (например, траметиниб)	Псорален + ультрафиолет A
Ингибиторы mTOR (например, сиролимус)	Хинидин
Фенитоин	Кветиапин
Прогестины (см. текст)	Ингибиторы TNF
	Ведолизумаб
	Витамины B6 и B12

* Обнаруживаются в седативных средствах, анальгетиках, препаратах от простуды и в ингаляторах с ипратропия бромидом.
** Ингибиторы EGFR третьего поколения реже вызывают акнеформную сыпь.
*** Используется для лечения муковисцидоза; гистологически может выявляться некротизирующий инфундибулярный кристаллический фолликулит.
† Обнаруживаются в рентгеноконтрастных веществах, препаратах от простуды/астмы, ламинарии и комбинированных витаминно-минеральных добавках.

• В отличие от полиморфной морфологии элементов при acne vulgaris, при лекарственно-индуцированном акне часто наблюдается внезапное мономорфное появление воспалительных папул и пустул.
• Если при сборе анамнеза не удается выявить прием рецептурных препаратов, тщательный обзор всех безрецептурных средств, добавок, а также недавно перенесенных медицинских процедур может помочь установить причинный агент.
• У бодибилдеров и спортсменов необходимо уточнять прием анаболических стероидов, а также белковых добавок.
• Гендер-аффирмативная гормональная терапия, например тестостерон, может усиливать акне у трансгендерных пациентов. В одном исследовании акне имелась у трети трансгендерных пациентов, получавших маскулинизирующую гормональную терапию.

Высокие дозы внутривенных или пероральных кортикостероидов часто вызывают характерные акнеформные высыпания с преимущественной локализацией элементов на груди и спине. Стероид-индуцированное акне, как и стероид-индуцированная розацеа, может также развиваться при неправильном применении топических кортикостероидов на лице. На фоне эритемы, преимущественно в зоне нанесения кортикостероида, появляются воспаленные папулы и пустулы. После отмены кортикостероида элементы в конечном итоге исчезают, однако «стероидная зависимость» может приводить к длительным и тяжелым обострениям после прекращения лечения.

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста, ингибиторы киназ, например ингибиторы MEK, а также ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, например анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-CTLA-4, могут вызывать акнеформные папуло-пустулезные высыпания. Ингибиторы JAK-киназ, например упадацитиниб и тофацитиниб, также ассоциированы с обострением акне. У пациентов, получающих ингибитор BRAF вемурафениб, описаны высыпания в виде комедоноподобных и кистозных элементов, напоминающих хлоракне.

Профессиональное акне, acne cosmetica и помадное акне

• Профессиональное акне развивается вследствие воздействия на рабочем месте нерастворимых веществ, закупоривающих фолликулы. К таким веществам относятся смазочно-охлаждающие масла, нефтепродукты, хлорированные ароматические углеводороды и производные каменноугольной смолы. В клинической картине преобладают комедоны с различным количеством папул, пустул и кистозных элементов, располагающихся как на открытых, так и на обычно закрытых участках кожи.
• Преимущественно комедональное акне лица с преобладанием закрытых комедонов может также развиваться в участках, хронически подвергающихся воздействию косметических средств, закупоривающих фолликулы, — acne cosmetica, — либо средств для волос. Последний вариант, называемый помадным акне, чаще локализуется на лбу и в височных областях.
• Во время пандемии SARS-CoV-2 чаще стали встречаться акнеформные высыпания, индуцированные ношением масок.

Хлоракне

• Хлоракне развивается вследствие системного воздействия галогенированных ароматических углеводородов, которые ускоряют кератинизацию и переводят себоциты на путь кератиноцитарной дифференцировки через активацию арилуглеводородного рецептора и индукцию экспрессии цитохрома P450 1A1.

• Обычно хлоракне развивается через несколько недель после воздействия, которое может происходить через кожу, при ингаляции или при проглатывании вещества.

• К числу причинных агентов, встречающихся в электрических проводниках и изоляторах, инсектицидах, фунгицидах, гербицидах и консервантах для древесины, относятся полихлорированные нафталины, бифенилы, дибензофураны и дибензодиоксины; полибромированные нафталины и бифенилы; тетрахлоразобензол; и тетрахлоразоксибензол.

• Комедоноподобные элементы и желтоватые кисты при относительно слабовыраженном воспалении чаще всего поражают скуловые и заушные области головы и шеи, а также подмышечные впадины и мошонку. Конечности, ягодицы и туловище вовлекаются в разной степени. Кистозные элементы могут заживать с выраженным рубцеванием, а само состояние может сохраняться в течение нескольких лет после прекращения контакта с причинным фактором.

• Дополнительные проявления могут включать гипертрихоз и сероватое окрашивание кожи.

• Первый этап лечения заключается в устранении источника воздействия. Топические или системные ретиноиды могут быть полезны, однако хлоракне нередко оказывается устойчивым к терапии.

Механическое акне

Механическое акне обусловлено повторяющейся механической обструкцией и трением в области устья пилосебацейного комплекса. В результате формируются комедоны. К механическим факторам относятся трение, вызываемое шлемами, подбородочными ремнями, подтяжками и воротниками, а также трение между внутренними поверхностями бедер. К ортопедическим причинам относятся механическое акне в подмышечных областях при использовании костылей и на культях конечностей вследствие трения протезов.

Классическим примером механического акне является «скрипичная шея», когда повторная травматизация боковой поверхности шеи скрипкой приводит к формированию четко отграниченной лихенифицированной гиперпигментированной бляшки с вкрапленными комедонами. Линейное или геометрически правильное распределение очагов позволяет заподозрить механическое акне. Лечение направлено на устранение провоцирующего механического воздействия.

Тропическое акне

• Тропическое акне — это фолликулярное акнеформное высыпание, возникающее в результате воздействия жары и влажности.
• Оно может развиваться в тропическом климате либо вторично в условиях жаркого производства, например у работников печей.
• Исторически тропическое акне вызывало значительную заболеваемость среди военнослужащих.
• Обычно наблюдается резко воспаленное узловато-кистозное акне с поражением туловища и ягодиц, при этом частым осложнением является вторичная стафилококковая инфекция.
• Лечение нередко малоэффективно до тех пор, пока пациент не возвращается в более умеренный климат.

Лучевое акне

• Лучевое акне характеризуется комедоноподобными папулами, возникающими в участках предшествующего воздействия терапевтического ионизирующего излучения.
• Элементы начинают появляться по мере стихания острой фазы лучевого дерматита.
• Ионизирующее излучение вызывает эпителиальную метаплазию в фолликуле, в результате чего формируются плотные гиперкератотические пробки, устойчивые к механическому удалению.

«Псевдоакне» носовой складки

• Поперечная носовая складка — это горизонтальная анатомическая демаркационная линия в нижней трети носа, соответствующая месту соединения крыльного и треугольного хрящей.
• Вдоль этой складки могут располагаться милиумы, кисты и комедоны.
• Эти акнеподобные элементы не зависят от гормонального фона и возникают в раннем детстве, еще до начала пубертата.
• Лечение включает механическое удаление содержимого либо, при необходимости, местную терапию ретиноидом или бензоилпероксидом.

Идиопатическая асептическая гранулема лица

• Этот безболезненный узел с акнеформным внешним видом обычно развивается на щеках у маленьких детей, средний возраст около 3,5 лет, хотя иногда поражаются и более старшие дети.
• Множественные элементы встречаются редко.
• При гистопатологическом исследовании выявляется дермальный лимфогистиоцитарный инфильтрат с гигантскими клетками типа инородных тел.
• Как правило, посевы отрицательны, а элементы не отвечают на антибактериальную терапию.
• В среднем спустя около года они самопроизвольно разрешаются.
• Высказывалось предположение, что данная нозология представляет собой одну из форм детской розацеа, поскольку более чем у 40% пациентов выявляются как минимум два других клинических признака розацеа, включая рецидивирующие халазионы, приливы к лицу, телеангиэктазии или папуло-пустулы.

Сгибательные комедоны детского возраста

• Это состояние характеризуется отдельными комедонами с двойным устьем, локализующимися в подмышечных впадинах и реже в паховой области.
• У большинства пациентов имеется одиночный элемент, а средний возраст постановки диагноза составляет 6 лет; мальчики и девочки болеют одинаково часто.
• Иногда заболевание носит семейный характер.
• Связи с гнойным гидраденитом, acne vulgaris или преждевременным половым созреванием нет.
• Помимо гнойного гидраденита, дифференциальный диагноз включает комедоны, возникающие при разрешающемся контагиозном моллюске, а также при псевдоксантоме эластической.