Синонимы: Глубоко проникающая / плексиформная меланоцитома с активацией WNT-сигнального пути
Ключевые положения
- Глубоко проникающая меланоцитома — не просто «невус, который глубоко растет». Это молекулярно определенный тип меланоцитарной опухоли, для которого характерно сочетание активации MAPK- и WNT-сигнальных путей.
- Наиболее типичный молекулярный вариант — сочетание мутации BRAF с последующим возникновением мутации CTNNB1.
- Морфологически опухоль характеризуется клиновидным или плексиформным распространением эпителиоидных и веретеновидных меланоцитов в дерме, наличием меланофагов и относительно упорядоченной архитектурой.
- Для иммуногистохимической диагностики особенно полезны ядерная экспрессия β-катенина и LEF1, а также сохранение экспрессии HMB45 в глубоких отделах опухоли.
- Главная диагностическая проблема — отличие от меланомы. В сомнительных случаях решающее значение имеет совокупная оценка архитектуры, цитологических признаков, митотической активности, иммуногистохимического профиля и молекулярных изменений.
Определение
Глубоко проникающая / плексиформная меланоцитома с активацией WNT-сигнального пути — меланоцитарная опухоль, состоящая из веретеновидных и/или эпителиоидных меланоцитов и меланофагов, расположенных в виде клиновидных, пучковых, плексиформных структур.
Опухоль нередко распространяется в глубокие отделы сетчатого слоя дермы, а иногда достигает подкожной жировой клетчатки.
Характерной молекулярной особенностью является сочетанная активация сигнальных путей MAPK и WNT.
К этой группе относятся два основных морфологических варианта:
- глубоко проникающая меланоцитома (невус);
- плексиформная веретеноклеточная меланоцитома (невус).
В литературе также используются названия «глубоко проникающий невус» и «плексиформный веретеноклеточный невус».
Локализация
Наиболее часто опухоль возникает в области головы и шеи. Реже поражаются конечности и туловище.
Описаны также случаи возникновения в конъюнктиве.
Клиническая картина
Обычно представляет собой:
- симметричную;
- хорошо отграниченную;
- темно пигментированную папулу;
- размером менее 10 мм.
Иногда опухоль выглядит как более темная папула, расположенная внутри пигментированного пятна, что может соответствовать развитию глубоко проникающего компонента в составе ранее существовавшего обычного приобретенного невуса.
Опухоль может возникать в любом возрасте. Средний возраст пациентов составляет около 30 лет. Отмечается небольшое преобладание женщин.
Патогенез
В большинстве случаев опухоль развивается на фоне обычного приобретенного меланоцитарного невуса.
Первоначальное изменение, активирующее сигнальный путь MAPK, чаще всего представлено мутацией BRAF p.V600E. Реже обнаруживаются изменения MAP2K1, HRAS или перестройки BRAF.
На этом фоне возникает дополнительное генетическое событие, приводящее к активации WNT-сигнального пути.
Наиболее характерна активирующая мутация CTNNB1, кодирующего β-катенин. Такие изменения обнаруживаются более чем в 98% исследованных опухолей и преимущественно локализуются в 3-м экзоне гена.
Значительно реже активация WNT-сигнального пути связана с потерей функции APC.
Таким образом, упрощенно развитие опухоли можно представить следующим образом:
обычный приобретенный невус с активацией MAPK → дополнительная активация WNT → формирование глубоко проникающего или плексиформного компонента.
При этом остаточный компонент обычного невуса обнаруживается не во всех случаях.
При развитии меланомы на фоне такой опухоли могут появляться дополнительные генетические нарушения, в частности:
- мутации промоторной области TERT;
- мутации или делеции CDKN2A;
- изменения числа копий участков хромосом;
- в отдельных случаях — мутация IDH1 p.R132C.
Гистологическое строение
Опухоль преимущественно располагается в дерме и состоит из рыхло расположенных гнезд слегка увеличенных эпителиоидных и веретеновидных меланоцитов.
Между опухолевыми клетками характерно присутствие скоплений меланофагов.
Меланоциты приблизительно в два раза крупнее базальных кератиноцитов. В цитоплазме определяется мелкозернистый серовато-коричневый меланин.
Митотическая активность обычно невысокая — не более 2 митозов на 1 мм².
Эпидермальный компонент обнаруживается примерно в 60–85% случаев.
Нередко (но не всегда) присутствует компонент обычного меланоцитарного невуса.
Глубоко проникающий вариант
Для глубоко проникающей меланоцитомы характерна клиновидная архитектура.
Опухоль сужается или, наоборот, образует округлое расширение в глубоких отделах сетчатого слоя дермы и может распространяться в подкожную жировую клетчатку.
Пучки меланоцитов могут располагаться вдоль:
- придатков кожи;
- сосудов;
- нервных структур.
Именно выраженное распространение в глубокие отделы дермы при относительно упорядоченном строении является одной из наиболее характерных особенностей этой опухоли.
Плексиформный веретеноклеточный вариант
При плексиформной веретеноклеточной меланоцитоме опухоль обычно располагается более поверхностно.
Веретеновидные меланоциты формируют разветвленные пучки и плексиформные структуры, которые могут напоминать канделябр.
Иммуногистохимическое исследование
Наиболее характерные изменения связаны с активацией WNT-сигнального пути.
β-катенин
В опухолевых меланоцитах определяется ядерное накопление β-катенина.
Именно ядерная экспрессия имеет особое диагностическое значение, поскольку свидетельствует об активации соответствующего сигнального пути.
LEF1
Для опухоли характерна выраженная экспрессия LEF1, в том числе в глубоких отделах.
HMB45
В отличие от обычных приобретенных невусов, для которых характерно постепенное ослабление экспрессии HMB45 по направлению от поверхностных отделов к глубоким, в глубоко проникающей меланоцитоме такой градиент обычно отсутствует.
Экспрессия HMB45 может сохраняться от поверхностных до глубоких отделов опухоли.
Аналогичное отсутствие выраженного градиента может наблюдаться при окрашивании на β-катенин и LEF1.
p16
Экспрессия p16 обычно сохранена.
Утрата p16 требует более настороженной оценки опухоли и исключения дополнительных нарушений CDKN2A.
PRAME
Как правило, отрицателен.
Дифференциальная диагностика
- меланома;
- голубой невус;
- пигментная эпителиоидная меланоцитома;
- пигментированная опухоль Шпиц;
- комбинированный невус.
Меланома
В пользу меланомы свидетельствуют:
- крупный размер опухоли;
- выраженная асимметрия;
- нарушение общей архитектуры;
- значительный клеточный и ядерный полиморфизм;
- повышенная митотическая активность;
- атипичные митозы;
- дополнительные генетические нарушения, характерные для меланомы.
Для обычной глубоко проникающей меланоцитомы характерны симметрия и относительно упорядоченное строение, несмотря на проникновение опухоли глубоко в дерму.
Митотическая активность обычно не превышает 2 митозов на 1 мм².
Голубой невус
Сходство может быть связано с глубокой дермальной локализацией и выраженной пигментацией.
Однако глубоко проникающая меланоцитома отличается характерной клиновидной или плексиформной архитектурой, эпителиоидными и веретеновидными клетками и активацией WNT-сигнального пути.
Комбинированный невус
Глубоко проникающий компонент часто возникает внутри обычного приобретенного невуса, поэтому опухоль действительно может иметь морфологию комбинированного невуса.
Однако термин «глубоко проникающая меланоцитома» обозначает конкретный тип меланоцитарной опухоли с характерной морфологией и активацией WNT-сигнального пути, а не просто любой глубокий компонент комбинированного невуса.
Молекулярная диагностика
При типичной морфологической и иммуногистохимической картине молекулярное исследование обычно не является обязательным.
В сложных случаях оно позволяет подтвердить активацию WNT-сигнального пути путем выявления мутации CTNNB1 или, значительно реже, нарушения APC.
При подозрении на меланому необходимо искать дополнительные молекулярные изменения, нехарактерные для обычной глубоко проникающей меланоцитомы:
- мутации промоторной области TERT;
- инактивацию CDKN2A;
- множественные изменения числа копий участков хромосом.
Наличие более двух изменений числа копий участков хромосом предложено рассматривать как признак, повышающий вероятность меланомы, однако этот показатель необходимо интерпретировать совместно с морфологическими и другими молекулярными данными.
Диагностические критерии
К основным признакам относятся:
- внутридермальная опухоль из крупных веретеновидных и/или эпителиоидных меланоцитов;
- гнездное, пучковое или плексиформное расположение клеток;
- присутствие меланофагов между опухолевыми клетками;
- отсутствие убедительных признаков злокачественности;
- подтверждение активации WNT-сигнального пути.
Дополнительными признаками являются:
- отсутствие постепенного ослабления экспрессии HMB45, β-катенина и LEF1 в глубоких отделах опухоли;
- ядерная экспрессия β-катенина;
- выявление мутации, активирующей WNT-сигнальный путь;
- сохраненная экспрессия p16;
- отрицательная реакция на PRAME.