Атопический дерматит

Синонимы: АтД, атопическая экзема

Клинические рекомендации: Атопический дерматит 2024

Описание

Анамнез

Патогенез

Ассоциированные патогенетические механизмы включают:

• мутации филаггрина
• мутации лорикрина и инволюкрина
• сниженная выработка НУФ (натуральный увлажняющий фактор)
• относительная недостаточность церамидов
• повышенная активность химотрипсина рогового слоя
• При АтД были выявлены нарушения экспрессии множества генов, кодирующих компоненты рогового конверта, в особенности это касается лорикрина (экспрессия на уровне 2% от уровня у здоровых), а так же хорнерина

Патогенез зуда

• Серотонин и брадикинин - два классических альгогена. Действуют как потенциальные гистаминнезависимые пруригогены в коже при АтД. ¹

---

• Протеазы и катепсины
  • Например папаин, мукаин, триптаза
  • Активируют PAR-2 (активируемые протеазой рецепторы 2-го типа)
  • У пациентов с АтД повышена экспрессия PAR-2 в эпидермальных нервах, кератиноцитах, эндотелии
  • Повышение Ph может активировать протеазы и зуд
    pH кожи у больных АтД значительно выше и это коррелирует с сухостью кожи
  • Стафилококки обладают протеазной активностью, что способно активировать PAR-2
  • В настоящее время считается, что активированные протеазы, при АтД стимулируют PAR-2 и вызывают продукцию цитокинов и хемокинов, участвующих в развитии воспаления, иммунных реакций, зуда и дальнейшего нарушения кожного барьера, что возможно облегчает проникновение АГ
• Гистамин
• IL - Нейротропины
• Опиойды
• Ацетилхолин
• Простанойды

Иммунологические аспекты

• Th1 лимфоциты продуцируют ИНФ-y, лимфотоксин (ФНО-б), ФНО-а
• Th2 продуцируют IL4, IL5, IL13

---

• В целом, АтД является Th2 опосредованным заболеванием
• Th2 опосредуемые реакции преобладают в ранних, острых высыпаниях, тогда как Th1 опосредованные реакции выступали на первый план в хронических очагах.
• Повреждения при хроническом АтД относятся к 4 типу гиперчувствительности замедленного типа

---

• Считается, что CD8 клетки необходимы для формирования первичных спонгиотических изменений при остром АтД.
• Спонгиоз в эпидермисе возникает в результате апоптоза кератиноцитов, вызванного Т-клетками, экспрессирующими Fas-рецептор

---

• Наблюдается увеличение отложения коллагена 1 типа в хронических очагах при АтД в отличие от острых высыпаний, в особенности в верхних слоях дермы. Это ассоциируется с наличием ИЛ11, увеличивающего отложение коллагена.
• Образование фиброза тканей может инициироваться ИЛ17, секретируемым Т-клетками, с последующим высвобождением ИЛ11 эозинофилами и отложением коллагена 1 типа.

---

• Считается, что КЛ наиболее важны при инициации аллергического иммунного Th2 ответа, тогда как ВДЭК (воспалительные дермо-эпидермальные клетки) преобладают в хронических высыпаниях и могут обеспечивать секрецию ИЛ12, необходимого для переключения на Th1

---

Клиническая картина

Диагностика

Диагностические критерии

Диагностические критерии АД
(no Hanifin J.M., Rajka G., 1980 с изм.)

Главные критерии
По крайней мере, ТРИ из следующих:

1. Зуд
2. Наличие в анамнезе заболевания и семейном анамнезе признаков атопии
3. Хронический, рецидивирующий, сезонный характер течения
4. Типичная морфология и расположение
   А. Лицо и разгибательные поверхности в раннем детстве
   В. Сгибательные поверхности с лихенификацией в пубертатном периоде
   С. У взрослых - диффузная лихенизация

Малые критерии
По крайней мере, ТРИ из следующих:

1. Возникновение первых признаков заболевания в детском возрасте
2. Общая сухость кожных покровов
3. Пищевая и лекарственная аллергия
4. Стойкий белый дермографизм
5. Ладонная гиперлинейность, усиление кожного рисунка («атопические ладони»)
6. Фолликулярный кератоз, ихтиоз
7. Складчатость кожи шеи
8. Дерматит грудных сосков
9. Периорбитальная гиперпигментация
10. Перифолликулярные уплотнения кожи
11. Ранняя подкапсулярная катаракта
12. Кератоконус (коническое выпячивание роговицы в ее центре)
13. Продольная складка нижнего века (линия Денье-Моргана)
14. Белый лишай
15. Стафилодермии и другие инфекции кожи
16. Хейлит
17. Рецидивирующий конъюнктивит
18. Влияние психоэмоциональных факторов
19. Зуд при потоотделении
20. Увеличение IgE в сыворотке

---

Тяжесть оценивается по шкале SCORAD ²

Калькулятор SCORAD

---

• 20-30% больных АтД не имеют повышения общего, специфического IgE или положительных накожных проб. Однако 80% имеют. ¹

Дифференциальная диагностика

Лечение

Тяжесть / SCORAD	Рекомендуемая терапия
Тяжёлое течение SCORAD > 50 Непрерывные рецидивы	- Госпитализация. - Системная иммуносупрессивная терапия: циклоспорин A, короткий курс системных ГКС, дупилумаб, метотрексат, азатиоприн, ПУВА-терапия, алитретиноин
Средняя степень тяжести SCORAD 25–50 Рецидивирующее течение	- Проактивная терапия топическим такролимусом или топическими ГКС II–III класса. - Фототерапия (УФ-B 311 нм, средневолновая УФ-A терапия). - Психосоматическое консультирование, климатотерапия
Лёгкое течение SCORAD < 25	- Реактивная терапия топическими кортикостероидами II класса или ингибиторами кальциневрина. - Антисептические растворы
Базисная терапия (при любой степени тяжести)	- Образовательные программы. - Эмоленты (восстанавливающие дефицит филаггрина), масла для ванн. - Исключение значимых ирритантов и аллергенов

Топическая терапия

Базисная терапия

Комплекс мер³

Раздел	Меры
Исключение неспецифических провоцирующих факторов	• Физические — механические ирританты (шерсть и т.д.) • Химические (кислоты, растворители, отбеливатели, вода) • Биологические (аллергены, микроорганизмы) • Табачный дым и поллютанты
Исключение клинически значимых аллергенов	• Аэроаллергены (антигены Dermatophagoides pteronyssinus и D. farinae, пыльца) • Аллергены эпителия животных
Исключение контактных аллергенов	• Одежда и текстиль • Отдушки, консерванты в средствах для наружного применения
Профессиональное консультирование	Консультации смежных специалистов
Диета
Обучающие программы
Эмоленты	• Ежедневное использование 2 раза в сутки, длительно (постоянно, возможно с уменьшением кратности в период стойкой ремиссии)
Очищение кожи	• Мягкие pH-нейтральные средства, масла для ванны

Наружные противозудные средства

• каламин + дифенгидрамин (лосьон-болтушка, гель)
• прометазин (крем)
• прамоксин
• камфора
• ментол
• доксепин 5% (крем)

Ингибиторы кальциневрина

• 2 р/сут тонким слоем на любые части тела (включая лицо).
  • После достижения контроля над заболеванием, снижать чистоту применения, до 1 раза в неделю и реже, при первых признаках рецидива увеличить частоту нанесения.
• Возможно длительное применение до 12 месяцев с перерывами. ⁴
• Может отмечаться транзиторное жжение при применении, связанное со степенью тяжести заболевания на момент начала терапии
• Во время применения следует избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, ПУВА-терапию, ультрафиолетового облучения кожи УФ-лучами B или А ⁴
• В течение 2 ч. на участках кожи, на которые наносился препарат, нельзя использовать эмоленты.

Такролимус (протопик)

• Можно применять 0,03% с 2-х лет, 0,1% с 16 лет
• Сравним по силе с сильными ГКС

Пимекролимус (элидел)

• Можно применять с 3-х месяцев
• По силе сравним со слабыми ГКС (гидрокортизон, дексаметазон)

Ингибиторы ФДЭ-4

Крисаборол, рофлумиласт могут быть безопасной и эффективной альтернативой тГКС и ингибиторам КН при АД легкой и средней степени тяжести.

Топичиские гормоны

ГКС/ИКн и колонизация стафилококком

Несмотря на свои иммуносупрессивные свойства, наружные ГКС и ингибиторы кальциневрина в действительности уменьшают стафилококковую колонизацию очагов поражения при АтД. Возможно это происходить вследствие восстановления синтеза антимикробных пептидов по мере уменьшения воспаления

Системная терапия

Системные гормоны

• Лечение взрослых начинают с преднизолона в дозе 1 мг/кг (обычно 40-80 мг/сутки) в один утренний прием в течение 1 недели с последующим быстрым снижением дозы. Альтернативой является триамцинолон внутримышечно 40-60 мг. ¹
• У детей, когда наружная терапия не дает контроля, можно использовать короткий курс пероральных ГКС 1 мг/кг преднизолона.
• 1 или не более 2-х курсов в год. ¹

Иммуномодуляторы/иммунодепрессанты

Циклоспорин

• Ингибитор кальциневрина, блокирует активацию T-лимфоцитов

Азатиоприн

• Пуриновый аналог, подавляющий клеточный и гуморальный иммунитет.
• Оказывает цитотоксический эффект на КЛ
• Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) – цитоплазматический фермент, который катализирует S-метилирование азатиоприна и его дифецит может привести к токсическому накоплению. Поэтому до начала лечения смотрим уровень ТПМТ.
• Доза препарата, используемая у каждого человека может быть установлена на основании уровня активности ТПМТ.

Микофенолата мофетил

• Ингибитор пути синтеза пуринов, блокирующий активность фермента инозин монофосфат дегидрогеназы.
• Селективно воздействует на лимфоциты
• Для лечения взрослых доза в среднем 1-2 г/сутки.
• Для уменьшения нежелательных явлений со стороны ЖКТ, дозу препарата рекомендуется разделить на 2-4 приема за день.

Метотрексат

• НЕ назначать вместе с триметопримом-сульфаметоксазолом!

Таргетная терапия

Ингибиторы JAK-киназ

Аброцитиниб

• 100 мг или 200 мг 1 р/сут перорально
• Принимать примерно в одно и то же время каждый день вне зависимости от еды.
• Если после 24 недель лечения достаточная терапевтическая эффективность лечения аброцитинибом не достигнута, следует рассмотреть возможность его отмены.
• Во время лечения необходим контроль безопасности терапии в связи с возможным развитием лимфопении, тромбоцитопении, повышения уровня холестерина в крови.
• Противопоказан в детском возрасте до 12 лет.
  Барицитиниб

Генно-инжинерная биологическая терапия (ГИБП)

Омализумаб

• Рекомбинантные моноклональные антитела, блокирующие IgE (Которые связываются с EceR1-рецепторами мастоцитов и базофилов)
• При применении препарата у пациентов с атопией, отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

Течение и прогноз

Источники

1. Рудикофф Д., Коэн С. Р., Шайнфельд Н. Атопический дерматит и экзематозные расстройства, 2017. ↩ ↩² ↩³ ↩⁴

2. https://dermnetnz.org/topics/scorad ↩

3. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. PDF ↩

4. Клинические рекомендации: Атопический дерматит 2024 ↩ ↩²