Себорейный кератоз

Синонимы: seborrheic keratosis, СК

Ключевые признаки

• Частое доброкачественное образование, которое обычно начинет появляться на четвёртом десятилетии жизни.
• Могут возникать где угодно, кроме слизистых оболочек, ладоней и подошв.
• Пятнистые, папулёзные или бородавчатые элементы от желтовато-коричневого до чёрного цвета; часто имеют восковидный вид «приклеенного» образования.
• Могут раздражаться или воспаляться.
• Клинический вид сильно варьирует; могут имитировать меланоцитарные новообразования.

Перетащите изображение из Explorer

Введение
Себорейный кератоз — частое доброкачественное кожное образование, почти повсеместно встречающееся у пожилых людей. Он развивается на коже, содержащей волосы, не поражая оболочки, ладони и подошвы. Поэтому себорейные кератозы могут появляться на голове и шее, конечностях и туловище, особенно в верхней части спины и субмаммарной области у женщин.

Описано множество клинических и гистологических вариантов себорейного кератоза. Хотя обычно они легко распознаются клинически, некоторые элементы бывает трудно диагностировать только при осмотре, поэтому может потребоваться биопсия с гистопатологическим исследованием. Это особенно актуально при недавних изменениях элемента или наличии воспаления. Более крупные тёмные образования иногда биопсируют из-за подозрения на меланому, однако с появлением дерматоскопии сейчас это происходит реже.

Историческая справка
Дата первого описания себорейного кератоза точно неизвестна. В 1927 году Фройденталь описал клинические и гистологические признаки.

Эпидемиология

• Предполагается аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, что может объяснять семейную предрасположенность.
• Несмотря на частую встречаемость, крупных эпидемиологических исследований немного, поскольку себорейный кератоз часто рассматривается как случайная находка.
• Он чаще встречается у представителей белой популяции и с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
• Появление до четвёртого десятилетия жизни не типично, при этом новые элементы могут возникать на протяжении всей жизни.

Патогенез

Себорейный кератоз рассматривается как проявление старения кожи, при этом в его очагах отмечена сверхэкспрессия белка-предшественника амилоида. Хотя себорейный кератоз может возникать на участках, защищённых от солнца (например, в инфрамаммарной складке), в его развитии также предполагается роль ультрафиолетового облучения. Это подтверждается более частым возникновением и более ранним началом себорейного кератоза у лиц, проживающих в тропическом климате. В одном австралийском исследовании была выявлена более высокая распространённость себорейного кератоза на участках, подвергающихся воздействию солнца, по сравнению с неэкспонированными зонами у одних и тех же пациентов. Кроме того, в австралийской популяции отмечались более высокая частота и более ранний возраст дебюта по сравнению с группой из Великобритании.

В себорейном кератозе выявлены изменения распределения рецепторов эпидермального фактора роста, а на основании полиморфизмов рецептора андрогенов более чем в половине исследованных очагов был установлен клональный характер, что свидетельствует скорее о неоплазии, чем о гиперплазии. Важно отметить, что, подобно солнечному лентиго, в себорейном кератозе обнаруживаются соматические активирующие мутации в двух генах — FGFR3, кодирующем рецептор фактора роста фибробластов 3, и PIK3CA, продуктом которого является α-субъединица фосфоинозитид-3-киназы. Повышенная активность этих белков приводит к усилению активности AKT. Реже выявляются мутации в онкогенах KRAS, HRAS, EGFR и AKT1, а также в промоторных областях генов TERT и DPH3.

В раздражённом себорейном кератозе апоптоз в зонах плоскоклеточной дифференцировки рассматривается как причина раздражения. Несмотря на то что клинически себорейный кератоз часто имеет бородавчатую поверхность, вирус папилломы человека выявляется редко, за исключением очагов в генитальной области. Вероятно, такие случаи на самом деле представляют собой остроконечные кондиломы, поскольку эти два состояния могут быть сходны как клинически, так и гистопатологически.

Клиническая картина

• Себорейный кератоз может быть одиночным, но чаще представлен множественными резко отграниченными пигментированными элементами. На спине может формировать каплевидный или «стекающий» рисунок.
• Он может проявляться в виде пятна, папулы или бляшки.
• Цвет варьирует от светло-коричневого до чёрного, иногда до восково-жёлтого или белесоватого.
• Часто имеет вид «приклеенного» образования, возможны кератотические пробки и шелушение.
• Размер обычно около 1 см, но может превышать 5 см.
• Может воспаляться или раздражаться из-за трения или травмы.
• Обычно бессимптомен, но при воспалении возможны зуд, боль, эритема, корки.
• Иногда отмечается спонтанная регрессия, но это нехарактерно. При травме может разрушаться, создавая впечатление, что он «отпадает».
• Резкое появление или увеличение количества может наблюдаться при беременности, воспалительных дерматозах и злокачественных новообразованиях.

Связь со злокачественными опухолями

Сообщения о развитии злокачественных опухолей внутри или вблизи себорейного кератоза появились ещё в начале XX века. В связи с себорейным кератозом описаны как инвазивная, так и внутриэпидермальная (in situ) плоскоклеточная карцинома, кожная меланома, базальноклеточная карцинома и кератоакантома. Наиболее вероятно, что речь идёт о случайном развитии опухоли в прилежащей коже, то есть о коллизионном процессе, хотя теоретически различные клеточные элементы, присутствующие в себорейном кератозе, могут трансформироваться в соответствующие неоплазии: базалоидные кератиноциты — в базальноклеточную карциному, шиповатые кератиноциты — в плоскоклеточную карциному, а меланоциты — в меланому. Ряд гистопатологических исследований показал, что наиболее часто ассоциированной опухолью является базальноклеточная карцинома, однако клинически чаще всего за себорейный кератоз принимаются плоскоклеточная карцинома in situ и инвазивная плоскоклеточная карцинома. В одном исследовании 4,6% плоскоклеточных карцином были клинически расценены как себорейный кератоз, причём в некоторых случаях признаки себорейного кератоза сочетались с карциномой. Теория «коллизии» предполагает, что два различных новообразования развиваются независимо в одном и том же участке, что особенно вероятно с учётом высокой распространённости как кератиноцитарных карцином, так и себорейного кератоза в популяции.

Существует также мнение, что базальноклеточная карцинома и себорейный кератоз происходят из инфундибулярной части волосяного фолликула, клетки которой могут дифференцироваться в оба типа опухолей, а в некоторых случаях — в оба одновременно.

Симптом Лезера–Трела является редким кожным маркером внутреннего злокачественного процесса, чаще всего аденокарцином желудочно-кишечного тракта, реже — других солидных опухолей и лимфом. Он рассматривается как паранеопластический кожный синдром, характеризующийся внезапным и выраженным увеличением количества и/или размеров очагов себорейного кератоза, возникающим до, во время или после выявления внутреннего злокачественного новообразования. Зуд отмечается более чем у 40% пациентов, а большинство очагов локализуется на спине, затем на конечностях, лице и животе. Злокачественный чёрный акантоз, другой паранеопластический синдром, может появляться одновременно или вскоре после симптома Лезера–Трела примерно у 20% пациентов.

⚠️ С момента первого описания достоверность симптома Лезера–Трела как надёжного маркера внутреннего злокачественного процесса остаётся предметом дискуссии, учитывая высокую частоту как опухолей, так и себорейного кератоза у пожилых пациентов, среди которых он чаще всего наблюдается. Его определение также остаётся недостаточно чётким, поскольку отсутствуют стандарты количественной оценки числа очагов. Кроме того, сложно объективно оценить увеличение их количества на основании жалоб пациента.
Немногочисленные исследования, посвящённые связи себорейного кератоза с внутренними злокачественными опухолями, в основном дали противоречивые результаты. В одном ретроспективном обзоре среди 1752 пациентов с диагнозом себорейного кератоза у 62 человек была диагностирована внутренняя злокачественная опухоль в течение года до или после постановки диагноза. Из этих 62 пациентов только у шести были признаки, соответствующие симптому Лезера–Трела. При этом в контрольной группе, сопоставимой по возрасту и полу, наблюдались сходные результаты.

Патогенез симптома Лезера–Трела окончательно не установлен, однако предполагается, что он связан с секрецией опухолью факторов роста, вызывающих эпителиальную гиперплазию, аналогично злокачественному чёрному акантозу. Для признания кожных проявлений паранеопластическими необходимо их совпадение по времени с наличием опухоли, регресс после удаления или успешного лечения первичной опухоли и повторное появление при её рецидиве или метастазировании, то есть соответствие постулатам Кёрта.

Патоморфология

Выделяют несколько гистологических типов: акантотический, гиперкератотический, ретикулярный, раздражённый, клональный и меланоакантома.

• Характерны гиперкератоз, акантоз и папилломатоз.
• Часто выявляются роговые псевдокисты.
• Основание обычно расположено на уровне окружающего эпидермиса и чётко отграничено.
• Акантоз обусловлен пролиферацией кератиноцитов, формирующих выступающие структуры. Папилломатоз может напоминать «церковные шпили».
• Клетки преимущественно без выраженной атипии. При воспалении возможны лёгкая атипия и митозы.

Акантотический тип является наиболее распространённым. Обычно он представлен гладкой куполообразной папулой. Отмечаются умеренные гиперкератоз и папилломатоз, при этом значительно утолщённый эпидермис содержит преимущественно базалоидные клетки. Папиллы могут быть узкими либо формировать переплетающиеся структуры эпителиальных клеток, окружающих островки соединительной ткани, создавая ретиформный рисунок. В этом варианте наиболее часто встречаются инвагинированные псевдороговые кисты. Часто отмечается увеличение количества меланина, преимущественно в кератиноцитах вследствие его передачи от меланоцитов; в интенсивно пигментированных очагах меланин также присутствует в базалоидных клетках.

Гиперкератотический тип, также называемый дигитатным, зазубренным или папилломатозным, морфологически во многом противоположен акантотическому. Акантоз присутствует, однако более выражены гиперкератоз и папилломатоз. Преобладают плоскоклеточные элементы по сравнению с базалоидными. Выраженная пигментация встречается редко, а псевдороговые кисты обнаруживаются реже. Именно этот вариант описывается как имеющий «шпилеобразные» эпидермальные выросты.

Ретикулярный (аденоидный) тип характеризуется тонкими тяжами эпителия, отходящими от эпидермиса и образующими переплетающийся рисунок. Они состоят из одного-двух рядов базалоидных клеток, которые могут быть гиперпигментированы. Псевдороговые кисты встречаются реже. Нередко по краям очага определяется солнечное лентиго, что поддерживает представление о его эволюции в данный вариант.

При воспалённом или раздражённом себорейном кератозе в дерме часто выявляется лимфоидный инфильтрат, который может быть периваскулярным, диффузным или лихеноидным. Часто присутствует спонгиоз и возможен некроз кератиноцитов. Характерны так называемые «сквамозные вихри» — завихрения эозинофильных кератиноцитов. В таких случаях может отсутствовать чёткая горизонтальная граница основания.

Клональный тип характеризуется наличием чётко очерченных гнёзд рыхло расположенных клеток в толще эпителия. Эти гнёзда преимущественно состоят из кератиноцитов различного размера, часто более светлых и однородных по сравнению с окружающими клетками; в них также могут присутствовать меланоциты.

Существует редкий вариант с большим количеством светлых базальных клеток, который гистологически может имитировать меланому in situ, однако такие клетки не экспрессируют маркёры Melan-A/MART-1, MITF, SOX10 и S100.

Меланоакантома
Меланоакантома рассматривается как сильно пигментированный вариант себорейного кератоза. В нём меланоциты распределены по всей толщине эпителия. Хотя кератиноциты содержат меланин, основная масса пигмента находится в меланоцитах, многие из которых имеют длинные дендриты. Несмотря на выраженность меланоцитов, их общее количество существенно не увеличено. Интенсивная пигментация может быть связана с нарушением передачи меланина кератиноцитам.

Дерматоскопия

Дифференциальная диагностика

В большинстве случаев себорейный кератоз легко распознаётся клинически, однако существует ряд состояний со сходным внешним видом. К вариантам, близким к нему, относят папулёзный дерматоз чёрных, штукатурный кератоз и инвертированный фолликулярный кератоз. В клинический дифференциальный ряд входят солнечное лентиго, обыкновенные бородавки, остроконечные кондиломы, болезнь Боуэна, плоскоклеточная карцинома, меланоцитарный невус, меланома, акрохордон и опухоль инфундибулярной части фолликула.

Солнечное лентиго
Клиническое различие между макулярным себорейным кератозом, солнечным лентиго и меланоцитарными новообразованиями, такими как меланома, иногда невозможно. Солнечное лентиго не является пролиферацией кератиноцитов и не возвышается над поверхностью кожи, однако некоторые из них рассматриваются как начальная стадия ретикулярного типа себорейного кератоза. Со временем лентиго может трансформироваться в себорейный кератоз по мере утолщения пигментированных базалоидных тяжей и усиления акантоза. Дерматоскопия может быть полезна для дифференцировки.

Меланома
Обзор случаев меланомы с бородавчатой/папилломатозной поверхностью демонстрирует, насколько сложной может быть дифференциация между доброкачественными и злокачественными образованиями: значительная часть таких меланом клинически принималась за себорейный кератоз, а иногда и гистологически ошибочно трактовалась как доброкачественный невус. Спектр гистологических изменений в этих случаях широк и включает гиперкератоз, псевдоэпителиоматозную гиперплазию, асимметрию и экзофитный папилломатозный рост.

Экринная порома
Акантотический и раздражённый варианты следует дифференцировать с эккринной поромой. Иногда в себорейном кератозе отмечается «пороидная» дифференцировка. Гистологически порома состоит из однородных мелких базофильных клеток с тонкой фиброваскулярной стромой и узкими протоками с эозинофильной, PAS-положительной, диастазоустойчивой кутикулой.

Плоскоклеточный рак
Разграничение раздражённого себорейного кератоза, плоскоклеточной карциномы in situ (болезни Боуэна) и инвазивной карциномы может требовать гистологического исследования. Раздражённый вариант может ошибочно трактоваться как карцинома при наличии атипии. Несмотря на сходство в виде концентрических «завихрений» кератиноцитов, при себорейном кератозе отсутствует инвазия в дерму.
Болезнь Боуэна характеризуется преобладанием атипичных кератиноцитов с вакуолизированной цитоплазмой, тесным расположением ядер, множественными митозами и паракератозом, а также вовлечением придатков кожи.

Клональный вариант СК с паттерном Борста–Ядассона также встречается при болезни Боуэна, однако последняя отличается более выраженной атипией клеток.

Бородавки
Бородавки и остроконечные кондиломы представляют собой гиперплазии, вызванные вирусом папилломы человека. Они могут имитировать себорейный кератоз, но чаще встречаются у более молодых пациентов. Бородавки обычно имеют шероховатую поверхность с точечными кровоизлияниями и локализуются преимущественно на акральных участках, тогда как кондиломы — в аногенитальной области. Для бородавок характерны койлоциты, хотя они могут отсутствовать. Себорейный кератоз обычно ориентирован более горизонтально, содержит псевдороговые кисты и не имеет койлоцитов.

Другое
Другие состояния с папилломатозной гиперплазией эпидермиса, такие как чёрный акантоз, эпидермальный невус и сливной сетчатый папилломатоз (синдром Гужеро-Карто), легко различаются клинически. Эпидермальные невусы следуют линиям Блашко и появляются в раннем возрасте. Хотя они также демонстрируют акантоз и гиперкератоз, роговые псевдокисты для них не характерны.

Акрокератоз верруциформный Гопфа имеет сходные «шпилеобразные» структуры, но является аутосомно-доминантным заболеванием и ограничивается дистальными отделами конечностей.

Фиссуральная акантома клинически может напоминать крупный себорейный кератоз, однако гистологически представляет собой реактивную гиперплазию вследствие трения.

Лечение

• Лечение бессимптомного себорейного кератоза проводится преимущественно по косметическим показаниям.
• Симптомные очаги обычно удаляются путём деструкции, кюретажа или срезания.
• Наиболее распространённым методом является криотерапия.
• Применяются электродесикация и лазерная вапоризация (например, эрбиевый лазер YAG).
• Недавно для лечения был одобрен (в США) раствор перекиси водорода концентрацией 40% для местного применения.
• Ингибиторы активности AKT (ключевая серин/треониновая киназа в сигнальном пути PI3K/AKT/mTOR) способны индуцировать апоптоз и рассматриваются как потенциальное направление для разработки местной терапии.