Синонимы: kaposi sarcoma
Ключевые признаки
- Остаётся спорным, представляет ли саркома Капоши неоплазию или гиперплазию; все клинические варианты рассматриваются как вирус-индуцированное заболевание, причинным агентом которого является вирус герпеса 8 (HHV-8).
- Многоочаговое системное заболевание с четырьмя основными клиническими вариантами:
- хроническая, или классическая, саркома Капоши;
- африканская эндемическая саркома Капоши, включая фульминантный лимфаденопатический тип;
- саркома Капоши, обусловленная ятрогенной иммуносупрессией;
- эпидемическая саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом.
- Кожные очаги могут варьировать от розовых пятен до тёмно-фиолетовых бляшек, узлов или полипов — в зависимости от клинического варианта и стадии.
- Гистологические признаки существенно не различаются между клиническими подтипами, но меняются в зависимости от стадии очага.
- Большинство случаев у детей, как при наличии ВИЧ-инфекции, так и без неё, относятся к лимфаденопатическому типу и быстро приводят к летальному исходу вследствие висцеральной диссеминации.
- Из-за многоочагового характера заболевания предпочтение отдаётся химиотерапии и/или лучевой терапии, а не хирургическому лечению.
Введение и история
В 1872 году Мориц Капоши описал пять мужчин с необычной многоочаговой саркомой кожи, которую он назвал «идиопатической множественной пигментной саркомой кожи». Это заболевание стало известно как саркома Капоши и исторически рассматривалось как хроническое, медленно прогрессирующее заболевание, преимущественно поражающее пожилых мужчин, чаще еврейского ашкеназского, средиземноморского или восточноевропейского происхождения.
Несмотря на отдельные сообщения о её возникновении у реципиентов органов и об эндемической форме в Африке, саркома Капоши привлекала мало внимания до тех пор, пока не стала эпидемически встречаться среди мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и не была признана признаком синдрома приобретённого иммунодефицита.
Новый человеческий герпесвирус, HHV-8, также называемый герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши, был признан вероятным индуцирующим агентом всех клинических вариантов саркомы Капоши. Механизмы, определяющие клиническую вариабельность саркомы Капоши, вероятно, включают ряд взаимосвязанных факторов, модулируемых иммунным статусом пациента, и пока окончательно не определены.
Эпидемиология
Выделяют 4 типа:
Классическая
- Преимущественно встречается у лиц еврейского ашкеназского происхождения и/или средиземноморского/восточноевропейского происхождения.
- Соотношение мужчины : женщины варьирует от 15 : 1 по данным старой литературы до 3 : 1 или 1 : 1 по более современным наблюдениям.
- У двух третей пациентов заболевание развивается после 50 лет.
Африканская эндемическая
- Заболеваемость среди чернокожего населения Африки составляет от 1% до 10%, с явным преобладанием мужчин.
- Составляет до 9% всех зарегистрированных онкологических заболеваний в экваториальной Африке.
- Лимфаденопатический вариант поражает преимущественно детей; соотношение мужчины : женщины составляет примерно 1 : 1.
Обусловленная ятрогенной иммуносупрессией
- Пациенты находятся в состоянии иммуносупрессии вследствие системного применения лекарственных препаратов, например ингибиторов кальциневрина, преднизона, цитотоксических средств, ингибиторов JAK.
- Циклоспорин ассоциирован с более высокой частотой и более быстрым развитием заболевания.
- Очаги могут регрессировать после прекращения иммуносупрессивной терапии.
- Расчётная частота посттрансплантационной саркомы Капоши в западных странах и на Ближнем Востоке составляет менее 1% и около 4% соответственно.
- Мужчины поражаются несколько чаще, чем женщины.
СПИД-ассоциированная эпидемическая
- Возникает преимущественно у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами.
- В меньшей степени встречается у женщин — партнёрш поражённых мужчин, а также у женщин из некоторых регионов Африки и Карибского бассейна, инфицированных ВИЧ при гетеросексуальном контакте.
- До 40% мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами и страдающих СПИДом, могут развить саркому Капоши, по сравнению с менее чем 5% в других группах риска и 4% у детей.
- Может обостряться на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета.
- Иногда развивается у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих длительную антиретровирусную терапию, возможно вследствие иммуносенесценции (старение иммунной системы).
Патогенез
Иммуногистохимические и ультраструктурные исследования убедительно подтвердили эндотелиальную природу саркомы Капоши, однако остаётся спорным, является ли этот эндотелиальный фенотип сосудистым, лимфатическим или, возможно, сочетанием обоих.
Более того, многие, если не большинство клеток, формирующих основную массу бляшки или узла саркомы Капоши, представляют собой веретеновидные клетки, морфологически отчётливо отличающиеся от нормальных эндотелиальных клеток, хотя они экспрессируют панэндотелиальные маркеры, такие как CD31. Эти веретеновидные клетки также коэкспрессируют маркеры кровеносно-сосудистой дифференцировки — CD34 — и лимфатической дифференцировки — VEGFR-3, подопланин, LYVE-1.
Ключевым открытием стало то, что in vitro герпесвирус саркомы Капоши, таксономически называемый HHV-8, способен инфицировать как лимфатические, так и кровеносные эндотелиальные клетки и вызывать транскрипционное перепрограммирование. Это приводит к экспрессии лимфангиогенных молекул в инфицированных эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и к формированию более кровеносно-сосудистого профиля в инфицированных лимфатических эндотелиальных клетках.
Это потенциально объясняет смешанный лимфатический/кровеносно-сосудистый фенотип саркомы Капоши, но также подчёркивает сложность точного определения происхождения эндотелиальных клеток только на основании исследования маркеров.
HHV-8 также может индуцировать аберрантную экспрессию мезенхимальных маркеров в эндотелиальных клетках — эндотелиально-мезенхимальный переход — через Notch-зависимую передачу сигнала. Это может объяснять, почему низкодифференцированные эндотелиальные клетки саркомы Капоши экспрессируют мезенхимальные и макрофагальные маркеры наряду с эндотелиальными. Следует отметить, что имеются также данные о том, что HHV-8 может вызывать мезенхимально-эндотелиальный переход, превращая мезенхимальные стволовые клетки в эндотелиальные клетки саркомы Капоши. Относительный вклад этих переходов клеточной дифференцировки в патогенез саркомы Капоши остаётся неясным.
Также остаётся неясным, является ли саркома Капоши по своей сути гиперпластическим или неопластическим процессом, либо сочетает оба свойства. Одни исследования, основанные на анализе паттернов инактивации X-хромосомы, поддерживали представление об одном, предположительно диссеминированном клоне; другие, использовавшие ту же методологию при исследовании нескольких очагов у одного пациента, выявляли либо олигоклональный состав внутри отдельного очага, либо различающиеся, предположительно независимо развивающиеся клоны.
Несмотря на сохраняющуюся неопределённость как в отношении эндотелиального фенотипа и клеточных переходов, так и в отношении клональности, важно отметить, что накоплено большое количество убедительных молекулярных, клинических и эпидемиологических данных, подтверждающих, что инфекция HHV-8 вызывает или, по крайней мере, существенно влияет на развитие саркомы Капоши.
Известно, что этот вирус присутствует у большинства пациентов со всеми клиническими типами саркомы Капоши, тогда как серореактивность к HHV-8 в общей популяции не выявляется в значимой степени. Обнаружение генома HHV-8 в крови ВИЧ-положительных мужчин является сильным предиктором последующего развития саркомы Капоши.
HHV-8 содержит гомологи клеточных генов, способные стимулировать клеточную пролиферацию, воспаление и ангиогенез, а также, возможно, подавлять апоптоз. In vitro HHV-8 усиливает пролиферацию первичных эндотелиальных клеток или продлевает срок их жизни, но не вызывает полной онкогенной трансформации.
Иммунный ответ хозяина и цитокины, особенно фактор роста фибробластов, высвобождаемые вирус-инфицированными клетками, могут дополнительно поддерживать рост опухоли аутокринным и паракринным образом. Роль воспаления при саркоме Капоши подтверждается наблюдением, что у пациентов со СПИДом уже существующая саркома Капоши может ухудшаться, по крайней мере временно, на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета.
Клиническая картина
Хроническая саркома Капоши (Классическая)
Классическая саркома Капоши обычно проявляется медленно растущими розовыми или красно-фиолетовыми пятнами на дистальных отделах нижних конечностей, которые могут сливаться с образованием крупных бляшек или трансформироваться в узлы либо полиповидные опухоли.
Изначально односторонние очаги со временем переходят в более распространённый многоочаговый процесс. Ранние очаги могут регрессировать, тогда как другие продолжают эволюционировать, в результате чего у одного пациента одновременно присутствуют очаги на разных стадиях. У пациентов с длительно существующей саркомой Капоши могут развиваться очаги в полости рта и желудочно-кишечном тракте, обычно бессимптомные, а также лимфедема.
Африканская эндемическая саркома Капоши
Африканскую эндемическую саркому Капоши можно разделить на четыре подгруппы: узловую, флоридную, инфильтративную и лимфаденопатическую.
Узловой вариант по течению и внешнему виду напоминает классическую саркому Капоши, тогда как флоридный и инфильтративный типы обладают более агрессивным биологическим поведением.
Лимфаденопатический тип заметно отличается по нескольким признакам: он преимущественно поражает детей, первичные опухоли локализуются в лимфатических узлах, хотя кожные и слизистые очаги также могут присутствовать, а течение является фульминантным и летальным.
Саркома Капоши, обусловленная ятрогенной иммуносупрессией
Саркома Капоши, обусловленная ятрогенной иммуносупрессией, то есть трансплантационно-ассоциированная саркома Капоши, обычно клинически сходна с классической саркомой Капоши. Она может полностью регрессировать после отмены иммуносупрессивной терапии. Саркома Капоши, ассоциированная с длительной высокодозной иммуносупрессией, может протекать более агрессивно и приводить к смерти пациентов при развитии поражения внутренних органов.
Эпидемическая саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом.
Эпидемическая саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом, наиболее часто поражает ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом и количеством CD4+ T-клеток менее 500 клеток/мм³. Клинические проявления саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов весьма разнообразны. У одних пациентов имеется только один очаг, у других — диссеминированное поражение кожи.
Отдельные очаги варьируют от слабо выраженных эритематозных пятен, папул и бляшек до фиолетово-чёрных опухолей и узлов. Пятна и бляшки часто имеют овальную или ланцетовидную форму и могут располагаться вдоль линий Лангера. Сливающиеся папулы и бляшки иногда формируют обширные «панциреподобные» стягивающие бляшки, которые могут нарушать функцию конечностей и вызывать лимфедему.
Хотя может поражаться любой участок кожи, частыми локализациями являются туловище и средняя часть лица, особенно нос, что приводит к выраженному косметическому дефекту. Синеватые или фиолетовые пятна, бляшки и опухоли могут возникать в полости рта. Бляшки и опухоли любой локализации могут изъязвляться и вторично инфицироваться. Саркома Капоши часто поражает внутренние органы, включая желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы и лёгкие. Прогноз при поражении лёгких неблагоприятный.
Патология
Гистологическая картина саркомы Капоши существенно не различается между разными клиническими подтипами, но изменяется в зависимости от стадии очага.
Стадия пятна
Стадия пятна характеризуется поверхностной дермальной пролиферацией мелких угловатых сосудов, выстланных малозаметными эндотелиальными клетками, что напоминает лимфатические сосуды. Эти тонкие, но «зазубренные» сосуды имеют тенденцию разделять коллагеновые пучки и сопровождаются скудным инфильтратом из лимфоцитов и плазматических клеток, а также небольшим количеством веретеновидных клеток, экспрессирующих эндотелиальные маркеры.
Стадия (узла) бляшки
В более поздней стадии сосудистая пролиферация распространяется на глубокие отделы дермы и может вовлекать подкожную клетчатку. Популяция веретеновидных эндотелиальных клеток также увеличивается среди разветвлённых мелких сосудов.
В узловой фазе происходит замещение дермального коллагена веретеновидными эндотелиальными клетками. Плеоморфизм и значительное количество митозов отсутствуют. Веретеновидные клетки формируют пересекающиеся пучки и разделены характерными щелевидными пространствами, содержащими эритроциты. Образующийся ситовидный рисунок сосудистых пространств является весьма характерным для саркомы Капоши.
Внутриклеточные и внеклеточные гиалиновые глобулы, как полагают, представляют собой дегенерированные эритроциты. Опухолевые узлы часто окружены эктатическими или серповидными сосудами, отложениями гемосидерина, лимфоцитами и плазматическими клетками, а также могут быть разделены фиброзными тяжами. Некоторые опухоли содержат выраженные эктатические сетевидные сосудистые структуры и обозначались как «лимфангиомоподобная» саркома Капоши.
Опухоли с откровенно саркоматозным видом, ядерным плеоморфизмом и высокой митотической активностью могут возникать либо как поздняя стадия ранее индолентных очагов, либо как первичное проявление; последний вариант наиболее часто наблюдается при африканских эндемических случаях.
Выявление экспрессии латентно-ассоциированного ядерного антигена HHV-8 (LANA-1) является высокочувствительным и специфичным диагностическим маркером саркомы Капоши, а также других заболеваний, ассоциированных с HHV-8, включая мультицентрическую болезнь Кастлемана и первичную выпотную лимфому, независимо от ВИЧ-статуса пациента.
Иммуногистохимическое выявление этого антигена в сосудистых опухолях более диагностически полезно, чем обнаружение генома HHV-8 методом ПЦР, поскольку некоторые сосудистые опухоли, не являющиеся саркомой Капоши, как у иммунокомпрометированных, так и у иммунокомпетентных пациентов, могут быть положительными по HHV-8 при ПЦР, но отрицательными по LANA-1 при иммуногистохимическом окрашивании. Вероятно, это связано с выявлением HHV-8 в клетках крови, циркулирующих через опухоль.
Дифференциальная диагностика
Для стадии пятна саркомы Капоши клинический дифференциальный диагноз включает капиллярные мальформации, ранние стадии некоторых сосудистых опухолей, а при локализации на нижних конечностях — изменения, вторичные по отношению к венозной гипертензии.
Гистологически стадию пятна саркомы Капоши необходимо отличать от изменений при венозном стазе, высокодифференцированной ангиосаркомы, а также доброкачественных сосудистых пролифераций и опухолей; позитивность по LANA-1 указывает на диагноз саркомы Капоши.
Гистологически наиболее важными дифференциально-диагностическими вариантами при узловой стадии саркомы Капоши являются капошиформная гемангиоэндотелиома, веретеноклеточная гемангиома и умеренно дифференцированная ангиосаркома; все они отрицательны по LANA-1 HHV-8.
Хотя саркома Капоши и веретеноклеточная гемангиома обе характеризуются пролиферацией веретеновидных клеток, при саркоме Капоши отсутствуют кавернозные пространства, характерные для последней. Капошиформная гемангиоэндотелиома почти исключительно является заболеванием младенческого и детского возраста и отличается от саркомы Капоши выраженно дольчатой архитектурой и отсутствием плазмоцитарного инфильтрата.
Ангиосаркома характеризуется эндотелиальной атипией и митотической активностью, которые отсутствуют при саркоме Капоши.
Поздние стадии саркомы Капоши как клинически, так и гистологически могут напоминать псевдосаркому Капоши (акроангиодерматит Мали), связанный с хронической венозной недостаточностью, и синдром Стюарта–Блюфарба, который может быть ассоциирован с артериовенозной мальформацией. Эти реактивные гиперпластические процессы отличаются от саркомы Капоши тем, что гиперплазия происходит из уже существующей сосудистой сети, а окрашивание на HHV-8 отрицательное.
Поздние очаги саркомы Капоши также могут гистологически напоминать ряд несосудистых веретеноклеточных сарком, таких как фибросаркома и лейомиосаркома. В таких случаях выявление иммунореактивности CD31 помогает подтвердить сосудистую дифференцировку саркомы Капоши.
Другие заболевания, которые могут клинически имитировать саркому Капоши, но легко отличимы на основании гистологических признаков, включают кожные метастазы, лейкоз кожи или лимфому кожи, венозные и лимфатические мальформации, а также кожные проявления узелкового полиартериита и эритемы возвышающейся стойкой.
Бактериальный ангиоматоз
Лечение 1
У многих пациентов с саркомой Капоши ожидание полного излечения может быть нереалистичным, поскольку частота рецидивов высока. Лечение видимых очагов, даже у ВИЧ-положительных пациентов с широко диссеминированным заболеванием, улучшает внешний вид, повышает самооценку и даёт пациентам ощущение контроля в трудной ситуации.
У пожилых иммунокомпетентных пациентов со стабильным заболеванием возможны наблюдение и тщательное динамическое наблюдение. Хирургическое лечение полезно только для получения ткани с диагностической целью и удаления одиночных очагов.
Для лечения поверхностных пятен и бляшек применялись криотерапия, лазерная хирургия, фотодинамическая терапия, внутриочаговое введение винбластина или винкристина, а также топические алитретиноин, тимолол и имиквимод, а также низкие дозы перорального пропранолола.
Криотерапия обычно должна быть достаточно интенсивной, чтобы вызвать изъязвление эпидермиса, а формирующийся рубец, по-видимому, замещает сосудистую пролиферацию саркомы Капоши. Обширное многоочаговое заболевание часто требует системного лечения.
Лучевая терапия является вариантом лечения при многоочаговой, но относительно локализованной кожной саркоме Капоши. Описанные режимы включают однократное облучение в дозе 8–12 Гр на расширенное поле и тотальное электронное облучение кожи фракциями по 4 Гр еженедельно в течение 6–8 недель.
Лучевая терапия также играет роль в лечении локализованной саркомы Капоши полости рта, но при СПИД-ассоциированной саркоме Капоши её эффект может быть менее продолжительным, чем при классической форме.
Быстро прогрессирующая саркома Капоши, определяемая как появление 10 или более новых кожных очагов в месяц, лёгочная саркома Капоши, симптомное поражение внутренних органов и значимая лимфедема являются показаниями к системной химиотерапии.
Липосомальные антрациклины, паклитаксел и винбластин применяются отдельно или в комбинации; реже назначают винкристин, гемцитабин, винорелбин, этопозид и/или блеомицин.
Иногда применяется высокодозный интерферон-α, однако его использование часто ограничено побочными эффектами. Иммуномодулирующие препараты, подавляющие рост кровеносных сосудов, такие как помалидомид, также успешно применялись при кожной и оральной саркоме Капоши.
К дополнительным потенциальным методам терапии относятся сиролимус и ингибиторы тирозинкиназ, например пазопаниб. Антиретровирусная терапия явно способствовала уменьшению проявлений СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, вероятно, косвенно — за счёт снижения вирусной нагрузки и повышения количества CD4-клеток, хотя точный механизм остаётся неясным.
Как отмечалось ранее, обострения саркомы Капоши могут возникать как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунитета, однако это не обязательно означает неблагоприятный прогноз.
Пациенты после трансплантации органов с саркомой Капоши представляют особую терапевтическую проблему: необходимо сбалансировать риск отторжения трансплантата и пользу от уменьшения проявлений саркомы Капоши.
Помимо снижения иммуносупрессии, замена циклоспорина на сиролимус также может приводить к клиническому улучшению саркомы Капоши. У 15 реципиентов почечного трансплантата такая замена привела к разрешению всех очагов саркомы Капоши у всех пациентов как клинически — к 3 месяцам, так и гистологически — к 6 месяцам. Авторы не наблюдали ни эпизодов отторжения, ни изменений функции почечного трансплантата.
Это наблюдение было независимо подтверждено дополнительными исследованиями, хотя не всегда с такими же впечатляющими показателями ответа. Пока не ясно, обусловлен ли благоприятный эффект сиролимуса уменьшением иммуносупрессии или, возможно, более прямым противоопухолевым действием, связанным с ингибированием HHV-8-индуцированных эффектов, например фосфорилирования PI3K и AKT.
Пациенты после трансплантации органов с саркомой Капоши также отвечают на стандартные местные и системные методы лечения, применяемые при других формах саркомы Капоши.