Синонимы: Necrobiotic xanthogranuloma
Ключевые особенности
- Мультисистемное гистиоцитарное заболевание, которое может проявляться гепатоспленомегалией, а также поражением глаз и кожи
- По меньшей мере у 70% пациентов имеется моноклональная IgG-гаммапатия, обусловленная плазмоклеточной дискразией или лимфопролиферативным заболеванием (например, B-клеточным хроническим лимфолейкозом)
- Средний возраст начала заболевания — шестое десятилетие жизни
- Наблюдаются плотные узлы и бляшки с желтоватым оттенком, которые могут изъязвляться
- Наиболее частая локализация — периорбитальная область
Введение
Некробиотическая ксантогранулёма (НКГ) — редкое, прогрессирующее мультисистемное гистиоцитарное заболевание, при котором характерные кожные очаги указывают на диагноз. У большинства пациентов (~80%) выявляется моноклональная гаммапатия, обусловленная либо плазмоклеточной дискразией, либо B-клеточным лимфопролиферативным заболеванием.
Историческая справка
Некробиотическая ксантогранулёма была выделена как самостоятельная нозологическая форма в 1980 году Kossard и Winkelmann. В их первоначальной серии из восьми пациентов отмечались желтоватые бляшки, подкожные узлы и сопутствующая диспротеинемия. Эти авторы также указали на несколько публикаций, появившихся до 1980 года, которые, вероятно, описывали нераспознанные случаи НКГ.
Эпидемиология
- Некробиотическая ксантогранулёма — редкое заболевание; к настоящему времени в литературе описано более 200 случаев. В 1992 году Mehregan и Winkelmann описали 32 пациентов с НКГ и проанализировали ещё 16 ранее опубликованных случаев из мировой литературы.
- Мужчины и женщины страдают, как правило, одинаково часто.
- Средний возраст начала заболевания — шестое десятилетие жизни.
Патогенез
Патогенез НКГ до настоящего времени остаётся неизвестным, однако её тесная связь с моноклональными гаммапатиями привела к появлению нескольких гипотез. M-протеин может выступать либо как первичный пусковой фактор, либо как кофактор, вызывающий гигантоклеточную гранулематозную реакцию. В обзоре 17 случаев не было получено данных в пользу моноклональной пролиферации плазматических клеток в составе воспалительного инфильтрата кожных очагов. Высказывалось предположение, что НКГ и нормолипемическая плоская ксантома представляют собой единый спектр состояний ввиду их общей связи с моноклональными гаммапатиями.
Клиническая картина
Кожные очаги, как правило множественные, развиваются у всех пациентов с НКГ. Классический кожный элемент представляет собой бессимптомную индуративную папулу, узел или бляшку с жёлтым, «ксантоматозным» оттенком. К другим описанным признакам относятся телеангиэктазии, атрофия, изъязвление и рубцевание; при этом рубцы нередко становятся местом появления новых очагов.
Наиболее частая локализация — периорбитальная область. Также часто поражаются туловище, остальные отделы лица и проксимальные отделы конечностей. У 15–50% пациентов имеются офтальмологические проявления, включая орбитальные массы, эктропион, птоз, поражения конъюнктивы, кератит и склерит, эписклерит, передний увеит и проптоз.
Характерной особенностью НКГ является ассоциированная IgG-моноклональная гаммапатия, выявляемая примерно у 80% пациентов. M-протеин может быть обнаружен с помощью электрофореза белков сыворотки и/или более чувствительного метода — иммунофиксационного электрофореза. Другими частыми находками являются гепатомегалия, спленомегалия, повышение СОЭ/ЦРБ, лейкопения, гипокомплементемия и наличие плазмоклеточной дискразии в основе заболевания (включая множественную миелому). Реже наблюдаются криоглобулинемия и/или B-клеточное лимфопролиферативное заболевание. Среди 48 пациентов, описанных Mehregan и Winkelmann, плазмоклеточная дискразия была выявлена у 17 пациентов (из них у 8 диагностирована множественная миелома), а лимфопролиферативное заболевание — у 2 пациентов. В более позднем ретроспективном исследовании того же учреждения более высокий процент пациентов (12 из 17 [71%]) имел моноклональную гаммапатию, причём у 3 пациентов были выполнены критерии множественной миеломы. Патоморфологическое исследование после смерти продемонстрировало вовлечение множества органов и систем; в большинстве случаев выявлялась эндокардиальная НКГ.
В одной серии наблюдений, если у пациентов с НКГ развивались плазмоклеточная дискразия или лимфопролиферативное заболевание (10 из 26 пациентов), эти состояния часто возникали уже после появления кожных проявлений и, как правило, не отличались агрессивным течением. Общая выживаемость составляла 100% через 10 лет и 90% через 15 лет. 1
Патоморфология
Классические, неязвенные очаги характеризуются нормальным эпидермисом и поверхностной дермой. В средней дерме с распространением в подкожную жировую клетчатку обнаруживается палисадирующая ксантогранулёма. Гранулёмы состоят из гистиоцитов, пенистых клеток, лимфоидных фолликулов, плазматических клеток и гигантских клеток с зонами дегенерации коллагена («некробиоз»). В участках некробиоза обнаруживаются щели холестерина. Выраженной особенностью является наличие как гигантских клеток Тутона, так и крупных причудливых гигантских клеток инородных тел. Эти клетки располагаются рассеянно внутри гранулёмы и часто по краям зон некробиоза. Также нередко встречаются лимфоидные или лимфоплазмоцитарные узелки, а у пациентов с B-клеточным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) могут наблюдаться клональные инфильтраты. Гистиоцитарные клетки позитивно окрашиваются на нелангерганс-клеточные маркеры, такие как CD68 и CD163, но отрицательны по FXIIIa.
Дифференциальный диагноз
Клинический дифференциальный диагноз включает липоидный некробиоз, нормолипемические плоские ксантомы, ксантелазму, нелангерганс-клеточные гистиоцитозы (диссеминированную ксантому, болезнь Эрдгейма—Честера, мультицентрический ретикулогистиоцитоз, ювенильную ксантогранулёму), ксантогранулёму взрослых с астмой и периокулярным поражением (AAPOX), гранулёмы инородных тел и саркоидоз. Однако большинство этих заболеваний можно исключить на основании морфологии, характера распределения, гистологических признаков и сопутствующих системных проявлений, если таковые имеются.
Лечение
Контролируемых клинических исследований, посвящённых лечению НКГ, не имеется. В прошлом часто применялись алкилирующие препараты (например, хлорамбуцил, мелфалан), однако из-за появления других терапевтических возможностей и риска миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза их использование сократилось. В многоцентровой когорте из 34 пациентов наиболее эффективной терапией оказался внутривенный иммуноглобулин (IVIg) (9/9 пациентов), далее следовали противомалярийные препараты (4/5) и внутриочаговое введение триамцинолона (6/8). Если пациент соответствует критериям множественной миеломы, комбинированная терапия, которая может включать иммуномодулирующий препарат (например, леналидомид), ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб), анти-CD38-антитело (например, даратумумаб) и дексаметазон, последовательно приводит к исчезновению M-протеина. Эти препараты также могут рассматриваться у пациентов с тяжёлым рефрактерным заболеванием, даже если они не соответствуют критериям симптомной миеломы. При B-клеточном ХЛЛ современные методы лечения включают ингибиторы BTK (например, ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб), ингибиторы bcl-2 (например, венетоклакс) и анти-CD20-антитела (например, обинутузумаб, ритуксимаб).
Топические ингибиторы JAK (например, крем тофацитиниба 2%) могут приводить к улучшению кожных проявлений. В одной серии после хирургического иссечения очагов частота рецидивов составляла около 40%.