Синонимы: Langerhans cell histiocytosis (LCH), class I histiocytosis, histiocytosis X, гистиоцитоз X
Ключевые особенности
- Клональная пролиферация клеток Лангерганса — CD1a+/CD207+ дендритных клеток, происходящих из костного мозга
- Соматические активирующие мутации с усилением функции, чаще всего BRAF V600E, приводят к активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK); вследствие этого постоянной находкой является фосфорилирование ERK
- Гистопатологическая диагностика облегчается применением иммуногистохимии, например антитела anti-VE1, а также секвенирования ДНК для выявления ассоциированных мутаций
- Системные проявления включают остеолитические поражения костей и несахарный диабет
- Таргетная терапия включает селективные ингибиторы BRAF (например, вемурафениб) и/или ингибиторы MEK
Введение
Лангергансоклеточный гистиоцитоз (LCH) — это клональное пролиферативное заболевание, при котором клетки Лангерганса, CD1a+/CD207+ дендритные клетки, накапливаются в различных органах. Для него характерен широкий спектр клинических проявлений и исходов — от локализованных и самопроизвольно регрессирующих форм до генерализованных и летальных.
Историческая справка
- Болезнь Леттерера–Зиве, болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена и эозинофильная гранулёма были описаны в начале XX века.
- В 1953 году Лихтенштейн объединил эти три заболевания в одну нозологическую форму, которую назвал гистиоцитозом X.
- Двадцать лет спустя Хасимото и Притцкер описали врождённый саморазрешающийся ретикулогистиоцитоз. Иммунологические и ультраструктурные исследования подтвердили связь патологических клеток при гистиоцитозе X и врождённом саморазрешающимся ретикулогистиоцитозе с клетками Лангерганса, что дало основание рабочей группе Histiocyte Society в 1987 году переклассифицировать их как «лангергансоклеточные гистиоцитозы».
Эпидемиология
- LCH встречается во всём мире и чаще всего развивается у детей в возрасте 1–3 лет, хотя заболевание может возникнуть в любом возрасте.
- Сообщаемая заболеваемость LCH значительно варьирует. Тем не менее часто указывается ежегодная частота не менее пяти случаев на миллион детей, тогда как заболеваемость у взрослых, предположительно, составляет менее одной трети от детской.
- LCH чаще встречается у мальчиков, при соотношении мужчин и женщин почти 2:1. У взрослых может отмечаться небольшое преобладание женщин.
Некоторые случаи LCH, по-видимому, носят семейный характер. В одном исследовании было описано одновременное развитие LCH у четырёх из пяти пар монозиготных близнецов и у одной из трёх пар дизиготных. Кроме того, в двух семьях, где были поражены не являвшиеся близнецами сиблинги, в одном случае было известно о кровнородственном браке родителей, а в другом он предполагался.
Патогенез
До недавнего времени патогенез LCH оставался неизвестным. В 2010 году было показано, что значительная доля образцов LCH (55–60%) содержит мутацию BRAF V600E. Это убедительно свидетельствовало в пользу того, что LCH является клональным новообразованием; данный вывод был подтверждён дальнейшими исследованиями, в которых клональность CD1a+ гистиоцитов была продемонстрирована во всех случаях.
У пациентов высокого риска мутации BRAF V600E также выявлялись в CD34+ гемопоэтических клетках-предшественниках костного мозга, а также в циркулирующих CD11c+/CD14+ моноцитарных клетках. В связи с этим LCH в настоящее время рассматривается как миелоидное новообразование.
Как и при меланоме, соматические активирующие мутации с усилением функции в BRAF указывают на активацию сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Следует отметить, что мутации BRAF V600E чаще наблюдались у пациентов с мультисистемным LCH, чем у больных с изолированным заболеванием. Впоследствии были выявлены мутации в генах, кодирующих другие киназы пути RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) (например, MAP2K1 [также обозначаемый как MEK1]), а также мембранные рецепторы. Конечным результатом является фосфорилирование ERK. Мутации BRAF и MEK1 являются взаимоисключающими, и примерно у 50% пациентов с LCH и BRAF дикого типа имеются мутации MEK1.
Клиническая картина
- Клинические проявления LCH варьируют от унифокального или односистемного (S-S) заболевания до мультифокального поражения и мультисистемной (M-S) формы типа Леттерера–Зиве. Последняя почти всегда развивается в возрасте до 2 лет и часто манифестирует у детей младше 1 года.
- Поражение кожи встречается у большинства пациентов и проявляется розовыми, цвета кожи или пурпурными папулами размером 1–2 мм, пустулами и/или везикулами на волосистой части головы, в сгибательных областях шеи, подмышечных впадинах и промежности, а также на туловище.
- Редко высыпания напоминают контагиозный моллюск.
- Часто отмечаются шелушение и корки с вторичной импетигинизацией, а также развитие петехий и пурпуры.
- Очаги имеют тенденцию к слиянию и становятся болезненными, особенно при образовании трещин в интертригинозных зонах.
- Возможны поражение ладоней, подошв и ногтей, а также образование узлов в мягких тканях.
- У пациентов с тёмно пигментированной кожей высыпания могут выглядеть относительно гипопигментированными.
- Наиболее часто сыпь ошибочно принимают за себорейный дерматит, различные формы пелёночного дерматита или интертриго, а при наличии зуда — за укусы членистоногих, включая чесотку.
Системные поражения
В течение заболевания многие органы могут инфильтрироваться клональными клетками LCH. Однако прогностическое значение такое поражение имеет только в тех случаях, когда страдают ключевые функции органа. Поражение лёгких, печени, лимфатических узлов и костей часто возникает на каком-либо этапе болезни. Остеолитические костные очаги болезненны, обычно множественные и чаще всего локализуются в костях черепа. Иногда может поражаться кроветворная система; тромбоцитопения и анемия являются неблагоприятными прогностическими признаками.
Варианты лангергансоклеточного гистиоцитоза
Врождённый саморазрешающийся лангергансоклеточный гистиоцитоз
Ещё одна ранняя форма кожного LCH известна как врождённый саморазрешающийся лангергансоклеточный гистиоцитоз, или болезнь Хасимото–Притцкера. Она присутствует при рождении или развивается в первые несколько дней жизни. Клинические проявления включают везикулы и/или пустулы, которые можно принять за ветряную оспу, а также красно-коричневые папулонодулярные элементы с корками, часто с центральным некрозом. У некоторых новорождённых возможна картина типа «ребёнок-черничный маффин». Редко возникает одиночный неонатальный узел, обозначаемый как лангергансоклеточная гистиоцитома. Хотя врождённый самозаживающий LCH обычно представляет собой доброкачественное, самостоятельно разрешающееся заболевание, его связь с другими вариантами LCH требует осторожного подхода к прогнозу; рекомендуется длительное наблюдение.
Триада
Триада несахарного диабета, костных поражений и экзофтальма (ранее называвшаяся болезнью Хенда–Шюллера–Крисчена) обычно начинается в возрасте от 2 до 6 лет. У таких пациентов заболевание, как правило, имеет хроническое прогрессирующее течение, и полная триада присутствует не всегда. Примерно у 30% больных развиваются поражения кожи или слизистых оболочек. Если ранние кожные очаги сходны с наблюдаемыми при мультисистемной форме, то более старые элементы могут становиться ксантоматозными. В полости рта и гениталиях могут развиваться язвенные узлы; возможно преждевременное выпадение зубов вследствие поражения дёсен.
По меньшей мере у 80% пациентов развиваются костные поражения, причём преимущественно поражаются кости черепа. Хронический средний отит часто встречается как у этих пациентов, так и у больных всеми формами LCH. Несахарный диабет, вторичный по отношению к инфильтрации задней доли гипофиза клетками LCH, развивается примерно у 30% пациентов и чаще встречается у лиц с поражением костей черепа.
Локализованный вариант
Локализованный вариант LCH (ранее называвшийся эозинофильной гранулёмой), обычно поражает детей более старшего возраста, причём мальчиков чаще, чем девочек. Наиболее часто вовлекаются кости черепа, однако очаги также могут развиваться в рёбрах, позвонках, костях таза, лопатках и длинных трубчатых костях. Первым признаком заболевания может быть спонтанный перелом или средний отит. Поражения кожи и слизистых оболочек встречаются редко.
Поражение взрослых
У взрослых LCH развивается редко, но если это происходит, чаще всего поражаются кожа, лёгкие и кости. Также может развиться несахарный диабет, и, как и у детей, он более вероятен при поражении черепа. Тяжёлое мультисистемное заболевание у взрослых встречается редко. Тем не менее у взрослых LCH может иметь прогрессирующее течение, особенно при сочетанном поражении костей и внекостных локализаций. Поражение лёгких может быть изолированным либо входить в состав мультисистемного заболевания; оно чаще встречается у мужчин, курящих сигареты.
Ассоциация LCH и онкологии
Существует два типа ассоциации между LCH и злокачественными новообразованиями.
Первый заключается в развитии острых лейкозов и солидных опухолей у пациентов с LCH в анамнезе, получавших химиотерапию, лучевую терапию или оба вида лечения; вероятно, эти злокачественные новообразования связаны с проведённой терапией. Описаны отдельные пациенты, у которых в пределах полей лучевой терапии по поводу LCH развивались кожные или солидные опухоли, например базальноклеточная карцинома или остеосаркома.
Вторая, более интересная ассоциация — это, по-видимому, повышенная частота LCH у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, а также лимфомы как Т-, так и В-клеточного происхождения. Эти злокачественные заболевания могут возникать до, одновременно с или после установления диагноза LCH. В отличие от связанных с лечением гематологических злокачественных новообразований, у ряда пациентов было показано, что LCH и гематологическое злокачественное заболевание клонально родственны, что предполагает их происхождение из общей неопластической стволовой клетки.
Прогноз
Прогноз у пациентов с LCH значительно варьирует. Поражение «органов риска» — кроветворной системы, печени, лёгких и/или селезёнки — существенно повышает риск смерти, связанной с заболеванием. Однако у пациентов с односистемным заболеванием или мультисистемным заболеванием без поражения органов риска показатели смертности очень низкие. Как и при гематологических злокачественных новообразованиях, ответ на начальное системное лечение является важным прогностическим показателем. Следует отметить, что в одном исследовании у пациентов с LCH высокого риска мутации BRAF V600E выявлялись в CD34+ гемопоэтических клетках-предшественниках, тогда как при LCH низкого риска мутация ограничивалась CD207+ (Langerin+) дендритными клетками в очагах поражения.
Патоморфология
В типичной папуле в сосочковом слое дермы присутствует пролиферация неопластических клеток. Это клетки среднего размера, диаметром 10–15 мкм, с рениформным (почковидным) ядром и розовой, не ксантоматозной (не пенистой) цитоплазмой. Клетки LCH часто смешаны с эозинофилами, лимфоцитами и эритроцитами. Часто наблюдается эпидермотропизм, приводящий к спонгиозу и очаговому паракератозу.
В узловых очагах врождённого саморазрешающегося LCH, включая лангергансоклеточную гистиоцитому, эпидермотропизм не характерен, а дермальный инфильтрат может распространяться в глубокие отделы дермы. Часть гистиоцитов в составе инфильтрата имеет обильную эозинофильную цитоплазму и располагается вперемешку с клетками LCH и гигантскими клетками.
Иммуногистохимия
Подобно нормальным клеткам Лангерганса, клетки LCH характеризуются фенотипом CD1a+, CD207+ (Langerin+); CD207 является основным белком гранул Бирбека. И CD207, и CD1a играют важную роль в захвате, обработке и презентации непептидных, например липидных, антигенов клетками Лангерганса. Кроме того, клетки LCH часто окрашиваются положительно на CD68, тогда как CD163 (маркер макрофагов/моноцитов) и FXIIIa для них отрицательны.
Электронная микроскопия
Электронная микроскопия выявляет гранулы Бирбека — палочковидные или ракеткообразные цитоплазматические структуры, патогномоничные для клеток Лангерганса и клеток LCH. Однако в настоящее время электронную микроскопию рутинно уже не выполняют.
Генетический анализ
Молекулярный анализ и иммуногистохимия всё чаще используются в качестве диагностических инструментов, поскольку до 60% случаев LCH содержат клональную мутацию BRAF V600E. Мутант-специфическое антитело VE1 полезно для выявления этой мутации. Кроме того, при LCH всегда наблюдаются экспрессия pERK и ядерная позитивность cyclin D1 независимо от наличия мутации BRAF V600E, поскольку к активации пути MAPK могут приводить и мутации, отличные от BRAF V600E.
Дифференциальная диагностика
Клинический дифференциальный диагноз очень широк и включает себорейный дерматит, различные формы пелёночного дерматита или интертриго, укусы членистоногих, включая чесотку, а также лейкоз, В- и Т-клеточные лимфомы, множественную миелому (при костных поражениях), макулопапулёзный кожный мастоцитоз и нелангергансоклеточные гистиоцитозы. Однако характерные гистологические признаки LCH позволяют заподозрить диагноз, который подтверждается сочетанием положительного иммуногистохимического окрашивания на CD1a и CD207. Иногда плотные дермальные инфильтраты CD1a+ дендритных клеток могут наблюдаться при реакциях на укусы насекомых, включая чесотку, и приводить к ошибочной диагностике. Однако эти клетки не экспрессируют CD207.
Лечение
У всех пациентов с диагностированным LCH следует провести оценку состояния кроветворной системы, лёгких, печени и селезёнки, почек и скелета для определения распространённости заболевания. В зависимости от возраста и объёма поражения некоторые пациенты могут не нуждаться в специфическом лечении, тогда как другим требуется системная терапия. К последней относятся кортикостероиды, винбластин, кладрибин и/или интерферон альфа-2a, а также таргетные препараты, такие как селективные ингибиторы BRAF и MEK.
При лёгком односистемном поражении кожи, если требуется лечение, по данным серий клинических наблюдений, эффективными могут быть местные средства, включая кортикостероиды, противомикробные препараты, мехлорэтамин (азотистый иприт) и имиквимод, а также фототерапия (узкополосный UVB, PUVA). При более распространённом кожном поражении, согласно отдельным клиническим наблюдениям, эффективными могут быть талидомид, азатиоприн или метотрексат. При рефрактерном заболевании также применялись другие химиотерапевтические препараты, такие как кладрибин и цитарабин, а также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Таргетная терапия в виде селективных ингибиторов BRAF и MEK произвела революцию в лечении пациентов с агрессивным, резистентным заболеванием; однако отдельные аспекты их применения, например продолжительность терапии, всё ещё остаются предметом обсуждений. 1