Ключевые особенности
- Кожные ксантомы могут указывать на наличие лежащих в основе гиперлипидемии или моноклональной гаммапатии
- Понимание основных принципов липидного обмена позволяет лучше понять как гиперлипопротеинемии, лежащие в основе заболевания, так и механизмы формирования ксантом
- Основными формами ксантом, связанными с гиперлипидемией, являются эруптивные, туберозные, сухожильные и плоские ксантомы (включая ксантелазму)
- Нормолипемические плоские ксантомы встречаются в ассоциации с моноклональными гаммапатиями
- Гистологически в дерме выявляются нагруженные липидами макрофаги (пенистые клетки)
- Своевременное распознавание и правильное лечение могут привести к регрессу ксантом, а также к предотвращению потенциально жизнеугрожающих осложнений
Введение
- Кожные ксантомы развиваются в результате отложения липидов в дерме, преимущественно внутри макрофагов (пенистых клеток), но также и внеклеточно.
- Одним из их основных отличительных клинических признаков является характерный жёлтый или оранжевый оттенок.
- Ксантомы могут иметь различную морфологию — от пятен и папул до бляшек и узлов.
- Морфология и анатомическая локализация очагов часто позволяют предположить тип лежащего в основе нарушения липидного обмена или наличие парапротеинемии.
Ксантомы могут развиваться как при первичных, так и при вторичных нарушениях липидного обмена. Поэтому раннее распознавание этих очагов может существенно повлиять на диагностику, ведение и прогноз пациентов с основным заболеванием. В связи с этим дерматологам важно понимать базовые принципы липидного обмена и связанные с ним патологические состояния, а также уметь распознавать нередко патогномоничные кожные проявления.
Эпидемиология
Гиперлипидемия достаточно широко распространена в общей популяции. Только в Северной Америке, по оценкам, в настоящее время более 100 миллионов человек имеют повышенный уровень холестерина сыворотки >200 мг/дл. Несмотря на большое число людей, страдающих гиперлипидемией, лишь у меньшинства из них развиваются кожные ксантомы. Кроме того, поскольку точный механизм образования ксантом до конца не выяснен, не всегда возможно предсказать, у кого именно они возникнут.
Патогенез
Считается, что ксантомы формируются в результате проникновения циркулирующих плазменных липопротеинов через капилляры дермы с последующим фагоцитозом этих липопротеинов макрофагами, в результате чего образуются нагруженные липидами клетки, известные как пенистые клетки. Однако точные этапы этого процесса и механизмы его регуляции всё ещё остаются предметом изучения.
Липидный обмен и строение липопротеинов
Существуют убедительные данные в пользу того, что липиды, обнаруживаемые в различных ксантомах, идентичны липидам, циркулирующим в крови. Большинство липидов плазмы транспортируется в составе сложных структур, известных как липопротеины.
Базовое строение липопротеина обеспечивает доставку триглицеридов и холестерина к периферическим клеткам для их метаболических потребностей. Эта структура включает гидрофильную наружную оболочку и гидрофобное ядро. Наружная оболочка состоит из фосфолипидов, свободного холестерина и нековалентно связанных специализированных белков, известных как аполипопротеины или апопротеины (apo). Внутреннее ядро содержит триглицериды и эфиры холестерина.
Липопротеины различаются по составу липидов их ядра.
Триглицериды являются основными липидами ядра в хиломикронах и липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП), тогда как эфиры холестерина преобладают в ядре липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также остатков хиломикронов и ЛПОНП.
Аполипопротеины, входящие в состав наружной оболочки, также могут различаться у разных липопротеинов. Эти апопротеины выполняют несколько важных функций, например опосредуют связывание липопротеинов с соответствующими рецепторами в органах-мишенях и активируют ферменты, участвующие в их метаболизме.
Существуют два основных пути синтеза липопротеинов.
Экзогенный путь начинается с поступления жиров с пищей. Под действием панкреатической липазы и жёлчных кислот пищевые триглицериды расщепляются до жирных кислот и моноглицеридов. После всасывания кишечным эпителием триглицериды вновь синтезируются и вместе с небольшим количеством эфиров холестерина упаковываются в центральное ядро хиломикрона. Наружная оболочка хиломикрона состоит из фосфолипидов, свободного холестерина и нескольких апопротеинов, включая B-48, E, A-I, A-II и C-II.
Затем хиломикроны поступают в лимфатическую систему и в конечном итоге — в системный кровоток через грудной лимфотический проток. После попадания в кровоток происходит гидролиз триглицеридов их ядра с высвобождением свободных жирных кислот в периферические ткани. Этот процесс опосредуется действием фермента липопротеинлипазы, связанной с капиллярным эндотелием. Активация системы липопротеинлипазы является сложным процессом и включает участие не только гормонов, таких как инсулин, но и апопротеинов, например C-II, расположенных на наружной поверхности липопротеина, а также GPIHBP1 — белка, экспрессируемого эндотелиальными клетками, который связывает липопротеинлипазу и транспортирует её к месту действия в просвете капилляра.
После гидролиза примерно 70% исходного содержания триглицеридов остаётся «остаток» хиломикрона. Его центральное ядро теперь содержит преимущественно эфиры холестерина, приобретённые из циркулирующих частиц ЛПВП. Остаток хиломикрона захватывается печенью через специализированные высокоаффинные apo B-100/E-рецепторы, распознающие апопротеины E3 или E4 на наружной оболочке остатка. Попав в печень, оставшиеся липиды поступают в печёночные запасы, а апопротеины, такие как B-48, подвергаются деградации.
Эндогенный путь начинается с образования в печени частиц ЛПОНП. Центральное ядро ЛПОНП состоит главным образом из триглицеридов, происходящих из циркулирующих свободных жирных кислот и печёночных запасов триглицеридов. К важным апопротеинам наружной оболочки относятся B-100, E и C-II. Подобно хиломикронам, липопротеинлипаза опосредует гидролиз молекулы ЛПОНП, удаляя большую часть её триглицеридов, тогда как эфиры холестерина поступают в неё из молекул ЛПВП. Для активации липопротеинлипазы необходимо наличие apo C-II на наружной оболочке ЛПОНП. После удаления большей части триглицеридов «остаток» ЛПОНП, также известный как липопротеин промежуточной плотности (ЛППП), затем может захватываться печенью через apo B-100/E-рецепторы и деградировать. Те ЛППП, которые не захватываются гепатоцитами, теряют оставшиеся триглицериды ядра под действием внеклеточных печёночных липаз и поступают в кровоток уже как ЛПНП.
ЛПНП содержит преимущественно эфиры холестерина в своём центральном ядре и экспрессирует на поверхности B-100. ЛПНП доставляет эфиры холестерина в периферические ткани, где они могут превращаться в свободный холестерин. Холестерин выполняет в организме несколько важных функций, включая роль обязательного компонента липидных бислоёв клеточных мембран. Он также важен для образования миелиновой оболочки нервов, синтеза стероидов в надпочечниках и гонадах, а также для образования жёлчных кислот. Основную роль в катаболизме ЛПНП играют гепатоциты. Их захват опосредуется высокоаффинным apo B-100/E-рецептором, расположенным на поверхности гепатоцитов. Следует отметить, что рецепторы ЛПНП на гепатоцитах подвергаются катаболизму под действием PCSK9 (пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9). Свободный холестерин, превышающий метаболические потребности клетки, вновь эстерифицируется для хранения.
ЛПВП выполняют несколько важных функций в обмене холестерина. Одной из основных функций ЛПВП является удаление холестерина из периферических тканей. В ходе этого процесса свободный холестерин и фосфолипиды переносятся с мембран периферических клеток на молекулы ЛПВП. Затем свободный холестерин эстерифицируется ферментом лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (LCAT). Для работы этого фермента необходимо наличие апопротеина ЛПВП A-I. После этого молекулы ЛПВП передают эфиры холестерина другим липопротеинам, таким как ЛПНП и остатки хиломикронов или ЛПОНП, для их транспортировки обратно в печень.
Печень играет центральную роль в общем обмене холестерина. Уровень внутриклеточного холестерина в печени напрямую влияет на активность HMG-CoA-редуктазы — лимитирующего фермента синтеза холестерина, а также на экспрессию высокоаффинного apo B-100/E-рецептора. Когда уровень внутриклеточного холестерина низкий, HMG-CoA-редуктаза активируется, а экспрессия высокоаффинного apo B-100/E-рецептора увеличивается. Увеличение числа высокоаффинных рецепторов приводит к усиленному захвату липопротеинов, содержащих холестерин, таких как остатки хиломикронов, ЛППП и ЛПНП. Это сопровождается снижением уровня холестерина плазмы. Как будет обсуждаться далее, именно этот механизм лежит в основе многих фармакологических вмешательств, направленных на снижение уровня холестерина.