Введение
Дифференциальный диагноз синдромов микрососудистой окклюзии с поражением кожи весьма широк. Крайне важно различать воспалительное повреждение сосудов и невоспалительное окклюзионное поражение. Диагностика окклюзионных синдромов кожи существенно облегчается при распознавании характерных очагов ретиформной пурпуры или невоспалительного («бледного») некроза.
Синдромы микрососудистой окклюзии кожи нередко смешивают с васкулитами или рассматривают лишь в рамках системных тромботических заболеваний. Однако, несмотря на частичное сходство с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии, эти состояния могут существенно отличаться как по этиологии, так и по лечению.
К дифференциальной диагностике окклюзионных синдромов лучше подходить через основные патофизиологические категории:
Дифференциальная диагностика кожной микрососудистой окклюзии на основании патофизиологии
Тромбопатия, связанная с тромбоцитами
- синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении
- тромбоцитоз, вторичный по отношению к миелопролиферативным новообразованиям
- пароксизмальная ночная гемоглобинурия
- первичные тромботические микроангиопатии (ТТП, STEC-HUS, CM-HUS)
Осаждение или агглютинация, связанные с холодом
- криоглобулинемия (I тип)
- криофибриногенемия
- холодовые агглютинины
Сосудоинвазивные микроорганизмы
- эктима гангренозная (преимущественно грамотрицательные бактерии)
- оппортунистические грибы (например, Aspergillus spp., Rhizopus spp.)
- диссеминированный стронгилоидоз
- феномен Lucio при болезни Хансена (лепре)
- Rickettsia spp.
Эмболизация
- холестериновый эмбол
- оксалатный эмбол
- миксома предсердия
- марантический эндокардит
- эндокардит Либмана–Сакса (волчанка, часто в сочетании с антифосфолипидными антителами)
- инфекционный эндокардит (острый, грибковый) (редко)*
- кристаллоглобулиновая васкулопатия
- гиперэозинофильный синдром
Системные коагулопатии
- неонатальная фульминантная пурпура
- варфариновый† некроз
- ассоциированная с варфарином венозная гангрена конечности
- фульминантная пурпура при сепсисе / диссеминированном внутрисосудистом свертывании
- постинфекционная фульминантная пурпура
- синдром антифосфолипидных антител / волчаночного антикоагулянта
Сосудистые коагулопатии
- синдром Снеддона / идиопатическое ретикулярное ливедо с цереброваскулярными событиями
- ливедоидная васкулопатия
- васкулопатия, ассоциированная с гидроксимочевиной
- интерферон-индуцированная васкулопатия
- доброкачественный и злокачественный атрофический папулез / болезнь Дегоса
- васкулопатия / васкулит, ассоциированные с левамизолом / кокаином
- кожная кальцифилаксия
Нарушения, связанные с клеточной сосудистой окклюзией
- окклюзия эритроцитами
- внутрисосудистая клеточная окклюзия
- внутрисосудистый гистиоцитоз (окклюзия с эритемой, но без пурпуры)
Прочее / неизвестный механизм
- Loxosceles (укусы пауков)
- синдром окклюзии при крупной гематоме
- инфекция SARS-CoV-2
* Обычно носит воспалительный характер.
† Иногда обозначается торговым названием Coumadin®.
Эти категории нередко имеют достаточно характерный клинический контекст, так что уже минимальный сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные данные позволяют быстро и эффективно выделить наиболее вероятные диагнозы. Это особенно важно в жизнеугрожающих ситуациях, когда критично своевременное принятие решений. Разумный набор первичных лабораторных исследований приведен ниже:
Базовые скрининговые исследования при окклюзионных синдромах
Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, подсчетом тромбоцитов и исследованием мазка крови
- Полицитемия или анемия, гранулоцитоз, тромбоцитоз, пойкилоцитоз
- могут быть признаком миелопролиферативных новообразований или миелодиспластических синдромов
- Признаки фрагментации эритроцитов (шизоциты) и микроангиопатии; следует думать о:
- тромботической тромбоцитопенической пурпуре — гемолитико-уремическом синдроме
- фульминантной пурпуре при ДВС-синдроме, иногда
- антифосфолипидном синдроме, иногда
- Тромбоцитопения; следует думать о:
- синдроме гепарин-индуцированной тромбоцитопении (HIT)
- фульминантной пурпуре при ДВС-синдроме
- тромботической тромбоцитопенической пурпуре — гемолитико-уремическом синдроме
- антифосфолипидном синдроме, у части пациентов
- Выраженная нейтропения
- иммунокомпрометация; высока вероятность оппортунистических инфекций
- Эозинофилия
- холестериновые эмболы
- гиперэозинофильный синдром (редко)
Частичное тромбопластиновое время (PTT)
- Минимально удлинено при тромботической тромбоцитопенической пурпуре — гемолитико-уремическом синдроме
- Удлинено при фульминантной пурпуре и ДВС-синдроме
- Удлинено при наличии активности волчаночного антикоагулянта и чувствительности используемого анализа
Криоглобулины
(иногда также криофибриноген и холодовые агглютинины, если локализация и анамнез позволяют предполагать синдром холодовой окклюзии)
Биопсия
- Подтверждает окклюзию (например, вследствие тромбов) в отличие от других механизмов сосудистого повреждения
- Может указывать на преципитацию криоглобулинов или криофибриногена
- Может позволить диагностировать кальцифилаксию
- Может указывать на холестериновую, оксалатную или кристаллоглобулиновую окклюзию
- При необходимости у иммунокомпрометированных пациентов применяют специальные окраски для выявления микроорганизмов
Базовая оценка функции печени и почек
- функция печени может влиять на витамин-K-зависимые факторы и метаболизм варфарина
- заболевание почек повышает вероятность кожной кальцифилаксии в дифференциальном диагнозе, хотя возможна и неуремическая кальцифилаксия
ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)
- для оценки редкого невоспалительного варианта ретиформной пурпуры при гранулематозе с полиангиитом (GPA) или микроскопическом полиангиите (MPA)
- результат ANCA может быть доступен раньше, чем гистологические препараты
Следует подчеркнуть, что некоторые воспалительные синдромы, способные вызывать ретиформную пурпуру, иногда могут проявляться очагами с минимально выраженным воспалением. В частности, это возможно при ANCA-положительных синдромах — гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, а также при ANCA-отрицательном кожном узелковом полиартериите.
Поскольку лечение зависит от патогенеза, точная диагностика имеет принципиальное значение до начала соответствующей терапии. Применение противовоспалительного лечения при окклюзионных заболеваниях может быть не только бесполезным, но и вредным; аналогично антикоагулянтная терапия при большинстве васкулитов также может оказаться нецелесообразной.
Нарушения, связанные с тромбопатией, опосредованной тромбоцитами
Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
Главное
- результат воздействие гепарина, чаще всего нефракционированного
- снижение числа тромбоцитов (>50% от недавнего максимального значения) через 5–10 дней после контакта с гепарином
- риск артериальной, венозной и микрососудистой окклюзии
- гепарин-индуцированный некроз кожи обычно проявляется ретиформной пурпурой или невоспалительным некрозом
- кожные очаги могут возникать как локально в местах инфузии/инъекции гепарина, так и на отдаленных участках
- отрицательный результат ELISA на антитела к комплексу PF4-гепарин делает диагноз маловероятным. Однако положительный результат сам по себе не подтверждает диагноз и должен интерпретироваться только в сочетании с клинической картиной и, при необходимости, функциональными тестами.
- кровоизлияния без некроза и геморрагические буллы не следует расценивать как признаки гепарин-индуцированного некроза кожи
Введение
Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении встречается у <0,1–7% взрослых, получавших гепарин; у 1/3-1/2 таких пациентов развивается тромбоз. Несмотря на редкость, это важная ятрогенная причина потенциально угрожающих конечностям и жизни состояний.
Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении и гепарин-индуцированный некроз кожи впервые были распознаны в начале 1970-х годов. Они могут развиваться после подкожного или внутривенного введения гепарина, включая следовые количества, используемые для поддержания проходимости инфузионных линий. Следует отметить, что тот же патогенетический каскад может запускаться и без воздействия гепарина, а подобные синдромы описаны также при вакцино-индуцированной тромботической тромбоцитопении.
Эпидемиология
Риск развития ГИТ наиболее высок при применении нефракционированного гепарина, ниже при использовании низкомолекулярных гепаринов и практически отсутствует при применении синтетического пентасахарида фондапаринукса. Риск выше после крупных операций, особенно ортопедических, аортокоронарного шунтирования и больших артериальных вмешательств, а также после значительной травмы. Синдром чаще наблюдается у женщин, хотя во время беременности встречается редко, и у лиц старше 50 лет.
Патогенез
Патологический путь, лежащий в основе ГИТ, можно сопоставить с путем врожденного иммунитета, при котором связывание тромбоцитарного фактора 4 (PF4) с полианионами на поверхности бактерий приводит к их фагоцитозу. При ГИТ PF4 связывается с полианионом, обычно нефракционированным гепарином, с образованием ультракрупных комплексов, состоящих из множества молекул PF4, связанных с одной цепью гепарина. Такое связывание открывает эпитоп на тетрамерной молекуле PF4, который затем становится мишенью для естественно существующих IgM-антител с последующей активацией комплемента и отложением C3 на этих комплексах. Презентирование этих модифицированных комплексов краевым В-клеткам селезенки запускает синтез патогенных IgG-антител, которые связываются с PF4, комплексированным с гликозаминогликанами на тромбоцитах; это приводит к активации и агрегации тромбоцитов. С этими комплексами взаимодействуют и другие клетки, особенно моноциты, нейтрофилы и эндотелиальные клетки, усиливая тромбообразование.
Если по-простому
Гепарин + PF4 → иммунные комплексы → антитела → активация тромбоцитов → тромбоз + снижение числа тромбоцитов
Иногда патогенные антитела сохраняются после прекращения введения гепарина, а при повторном воздействии гепарина возможен анамнестический иммунный ответ. Поскольку антигенным триггером является открытый эпитоп связанного PF4, PF4 потенциально может связываться и с эндогенными полианионами, вызывая экспозицию того же эпитопа. Этим можно объяснить редкие случаи спонтанного или аутоиммунного ГИТ-синдрома при отсутствии введения гепарина.
Клиническая картина
ГИТ обычно развивается между 5-м и 10-м днем терапии гепарином. У пациентов, получавших гепарин в течение предшествующих 90–100 дней, синдром может развиться уже через несколько часов после повторного введения. Иногда в течение 30 минут после болюсного введения гепарина наблюдается анафилактоидная реакция. Описана форма гепарин-индуцированного некроза кожи с отсроченным началом, при которой очаги могут появляться вплоть до 3 недель после контакта с гепарином, включая его короткоцепочечные варианты. Следует отметить, что гепарин-зависимые антитела, как правило, не появляются повторно, если последующее применение гепарина происходит спустя более 100 дней.
Существуют и другие необычные клинические сценарии развития ГИТ. У пациентов, длительно получающих гепарин, например при почечном диализе, крупное хирургическое вмешательство может спровоцировать ГИТ через 5–10 дней. Даже при отсутствии контакта с гепарином крупные операции или бактериальные инфекции могут вызывать спонтанный или аутоиммунный ГИТ-синдром.
Кожные очаги обычно болезненны, четко отграничены, невоспалительны и имеют пурпурозный или некротический характер, нередко с ретиформной морфологией. Возможны также крупные участки некроза с ветвящимися контурами или без них. Очаги могут возникать в местах подкожных инъекций либо развиваться на участках, удаленных от места инфузии гепарина.
Хотя уменьшение количества тромбоцитов является частью этого синдрома, абсолютная тромбоцитопения у пациентов со значимой сосудистой окклюзией часто отсутствует. Снижение числа тромбоцитов более чем на 50% от недавнего максимального значения до начала введения гепарина, предпочтительно от дня начала терапии, должно заставить заподозрить ГИТ. Риск сосудистой окклюзии существует для всех конечностей и внутренних органов, включая центральную нервную систему.
Гепарин также может вызывать буллезный геморрагический дерматоз без некроза. Эта нежелательная реакция не связана с ГИТ и не ассоциирована с повышенным риском тромбоза.
Патоморфология
При ГИТ-ассоциированном тромбозе выявляются невоспалительная окклюзия сосудов и ишемический некроз. Возможны как микрососудистая, так и венозная или артериальная окклюзия — как в коже, так и во внутренних органах.
Дифференциальная диагностика
Недавнее введение гепарина должно заставлять думать об этом диагнозе у любого пациента с ретиформной пурпурой или невоспалительным некрозом независимо от наличия тромбоцитопении. Однако снижение числа тромбоцитов часто является случайной находкой у тяжелых больных, которые одновременно получают гепарин, и не всегда связано с развитием данного синдрома. И наоборот, нормальное число тромбоцитов не исключает диагноз.
К другим кожным окклюзионным синдромам, ассоциированным с тромбоцитопенией, относятся антифосфолипидный синдром, фульминантная пурпура на фоне сепсиса и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, хотя кожные очаги вследствие микрососудистой окклюзии при последнем синдроме редки.
Выявление антител к комплексу PF4–гепарин методом ELISA имеет отрицательную прогностическую ценность 98–99%, но низкую положительную прогностическую ценность. Хотя специализированные методы исследования позволяют подтвердить наличие таких антител, клинический диагноз часто приходится устанавливать еще до получения результатов. Для оценки вероятности ГИТ широко используют шкалу 4Ts, основанную на выраженности тромбоцитопении, сроках ее развития, наличии тромбоза и отсутствии других причин снижения числа тромбоцитов. В сочетании с функциональными тестами, такими как тест высвобождения C-серотонина или тест активации тромбоцитов, усиленный PF4, точность диагностики существенно повышается.
Лечение
Лечение требует прекращения терапии гепарином и начала терапевтической антикоагуляции. Аргатробан и бивалирудин, прямые ингибиторы тромбина, одобрены FDA соответственно для лечения ГИТ и для пациентов с ГИТ, которым проводятся сердечно-сосудистые вмешательства. Хотя для этих показаний он не одобрен FDA, подкожный фондапаринукс также эффективен. Если пациентам с ГИТ и тромбозом требуется терапевтическая антикоагуляция как минимум в течение трех месяцев, то продолжительность лечения у пациентов с изолированным ГИТ остается не стандартизированной.
Антагонисты витамина K, например варфарин, противопоказаны в острой фазе из-за повышенного риска венозной гангрены конечности вследствие снижения уровня протеина C. Пациентов с отсроченным или спонтанным ГИТ следует антикоагулировать препаратами, не содержащими гепарин, например аргатробаном или бивалирудином. По данным наблюдательных исследований, прямые пероральные антикоагулянты также могут быть эффективны, хотя описаны единичные случаи кожных очагов по типу гепаринового некроза при применении ривароксабана и апиксабана. При рефрактерном и аутоиммунном ГИТ применялись внутривенный иммуноглобулин и плазмообмен.