Синонимы: карцинома Меркеля, Merkel cell carcinoma, первичная нейроэндокринная карцинома кожи; трабекулярная карцинома кожи; первичная мелкоклеточная карцинома кожи; кожная апудома.
Ключевые признаки
- Преимущественная локализация — область головы и шеи у пожилых людей.
- Одиночный быстро растущий узел.
- Гистологически опухоль состоит из мелких округлых «синих» клеток, часто с гнездным или трабекулярным характером роста.
- Высокая митотическая активность, частый одноклеточный или зональный некроз, нередко перинуклеарная точечная CK20-позитивность, являющаяся патогномоничным признаком.
- Примерно у 40% пациентов развиваются местные, лимфогенные или отдалённые метастазы.
Введение
Карцинома из клеток Меркеля — агрессивная кожная карцинома, имеющая ультраструктурные и иммуногистохимические признаки, общие с другими нейроэндокринными опухолями.
Несмотря на редкость, заболеваемость карциномой из клеток Меркеля быстро увеличивается вместе со старением популяции.
Эти опухоли имеют неспецифические клинические признаки и крайне агрессивное поведение. Поэтому раннее распознавание и адекватная терапия имеют критическое значение.
Историческая справка
Первоначально эта опухоль была описана Toker и получила название «трабекулярная карцинома» на основании её решётчатого и инфильтративного характера роста. Впоследствии была распознана нейроэндокринная природа этой опухоли. Сходство опухолевых клеток с нормальными клетками Меркеля привело к появлению современного названия.
Эпидемиология 1
- Соотношение мужчин и женщин составляет 1,5:1, а заболеваемость резко возрастает с возрастом: например, вероятность развития карциномы из клеток Меркеля у 80-летнего человека в 10 000 раз выше, чем у 20-летнего.
- Другие факторы риска включают: светлый фототип кожи, выраженную инсоляцию и хроническую иммуносупрессию, например у реципиентов трансплантатов органов и пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями.
Патогенез 1
Из каких клеток происходит?
Клетки карциномы Меркеля имеют ряд общих признаков с нормальными клетками Меркеля — тактильно-рецепторными клетками, расположенными в базальном слое эпидермиса. Однако точная клетка, из которой происходит карцинома Меркеля остаётся неясной; в настоящее время считается маловероятным, что опухоль действительно возникает из нормальных клеток Меркеля. В патоморфологических заключениях для этой опухоли также часто используют термин «первичная нейроэндокринная карцинома кожи».
Связь с вирусом
В 2008 году была открыта связь карциномы из клеток Меркеля с новым полиомавирусом, который теперь называется полиомавирусом клеток Меркеля (MCPyV). У человека этот полиомавирус является повсеместно распространённым, поскольку выявляется в нормальной коже большинства здоровых людей, где существует в эписомальной форме. В редких случаях происходит клональная интеграция вирусной ДНК в геном клетки-хозяина: критически важные участки вируса встраиваются в одну из хромосом человека, что в дальнейшем может приводить к развитию карциномы Меркеля.
Важно, что событие интеграции должно сопровождаться мутацией или мутациями, приводящими к укорочению большого T-антигена и инактивации его хеликазного домена. Если хеликазный домен не инактивирован, он инициирует репликацию ДНК в месте интеграции, что затем приводит к гибели клетки. Подавление вирусных онкопротеинов в опухолевых клетках, инфицированных полиомавирусом, приводит к прекращению пролиферации, что указывает на необходимость продолжающейся экспрессии вирусных белков для существования карциномы Меркеля.
В США около 80% карцином из клеток Меркеля ассоциированны с полиомавирусом, тогда как оставшиеся 20% являются вирус-негативными. Последние опухоли возникают в коже с хроническим солнечным повреждением и содержат очень большое количество мутаций с УФ-сигнатурой. Интересно, что в Австралии только около 40% карцином из клеток Меркеля имеют вирус-индуцированное происхождение, тогда как большинство связано с воздействием ультрафиолетового излучения. Напротив, в странах Азии, где у людей кожа более пигментирована, 90% карцином из клеток Меркеля являются вирус-ассоциированными.
Клиническая картина 1
Карцинома Меркеля может развиваться на любом участке, но чаще поражает область головы и шеи, затем конечности и ягодицы. Обычно она проявляется розово-красным или фиолетовым плотным куполообразным одиночным узлом, который быстро увеличивается. Возможно изъязвление. В целом поведение опухоли агрессивное, со значительным риском местного, регионарного и/или отдалённого рецидива и метастазирования.
В анализе 9387 случаев карциномы из клеток Меркеля у 65% пациентов на момент диагностики имелось локализованное заболевание, тогда как у 26% и 8% выявлялись соответственно лимфогенные или отдалённые метастазы. До появления иммунотерапии пятилетняя общая выживаемость в этих трёх группах составляла 50% при локализованном заболевании, 35% при поражении лимфатических узлов и 15% при отдалённых метастазах. Диаметр опухоли на момент диагностики влияет на прогноз: при поражениях размером более 2 см, но без инвазии фасции, пятилетняя общая выживаемость составляет 40% по сравнению с 55% для опухолей размером 2 см и менее.
Иногда у пациентов с карциномой из клеток Меркеля возникают паранеопластические синдромы, сходные с наблюдаемыми при других нейроэндокринных карциномах. К ним относятся гипонатриемия, ассоциированная со злокачественным новообразованием, и миастенический синдром Ламберта—Итона.
Патоморфология 1
Опухоль выглядит как плохо отграниченная дермальная масса, часто инфильтрирующая подкожную жировую клетчатку, фасцию и даже мышцу. Хотя опухоль может демонстрировать различные типы роста, чаще всего наблюдается пластинчатый характер роста, затем гнездный и трабекулярный варианты. Характерно, что по краю опухоли определяется трабекулярный инфильтративный характер роста.
Опухоль состоит из монотонно однотипных мелких округлых или овальных клеток, примерно в два-три раза более крупных, чем зрелые лимфоциты. Цитоплазма скудная, слабо амфофильная. Ядра этих клеток овальные, с тонко диспергированным хроматином и чёткими ядерными мембранами. Ядрышки обычно невыражены, но митозы многочисленны. Часто встречаются обширные зоны некроза, некроз отдельных клеток, а также характерные артефакты сдавления или высыхания.
Внутрилимфатическое распространение опухолевых клеток не является редкостью, иногда на расстоянии от основной опухолевой массы. В некоторых случаях отдельные неопластические клетки или мелкие агрегаты присутствуют по краю биопсийного материала, что затрудняет оценку хирургического края без помощи иммуногистохимии.
При карциноме Меркеля описаны различные типы дифференцировки, включая розеткоподобные структуры, напоминающие розетки Гомера Райта при нейробластоме, эпидермотропное поражение с педжетоидным распространением, а также эккринную и сквамоидную дифференцировку.
Иммуногистохимия
Иммуногистохимически характерна перинуклеарная глобула при окрашивании на низкомолекулярные цитокератины, такие как CK20, CK5/6 и CK7. Это соответствует ультраструктурному распределению парануклеарных завитков промежуточных филаментов. Кроме того, отмечается положительное окрашивание на различные нейроэндокринные маркеры, включая хромогранин, синаптофизин, соматостатин, кальцитонин и вазоактивный интестинальный пептид. Эти пептиды связаны с ультраструктурно выявляемыми мембраносвязанными секреторными гранулами с плотной сердцевиной.
Опухоль также экспрессирует нейрон-специфическую енолазу и иногда нейрофиламенты, CD56 и CD99; однако иммунореакция на белок S100 характерно отрицательна. Аналогично отрицательная реакция на тиреоидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1) помогает отличить карциному из клеток Меркеля от кожных метастазов других мелкоклеточных карцином — лёгочных и внелёгочных, которые обычно положительны по этому маркеру.
Выявление вируса MCPyV, который может определяться иммуногистохимическими, например по T-антигену, и молекулярно-биологическими методами, служит дополнительным диагностическим инструментом; однако с учётом повсеместного распространения вируса возможны ложноположительные результаты ПЦР. Для прогноза повышенная экспрессия p63 может указывать на клинически агрессивное поведение, но на сегодняшний день не меняет прогноз, основанный на стадии. Негативность по MCPyV может быть связана с несколько худшим прогнозом, тогда как ALK-положительная карцинома из клеток Меркеля, обычно сопровождающаяся MCPyV-позитивностью, по-видимому, имеет менее агрессивное течение.
Недавно был предложен набор данных для стандартизированного оформления заключений по карциномам из клеток Меркеля 2.
Дифференциальная диагностика 1
Дифференциальный диагноз ранних стадий карциномы из клеток Меркеля включает кератиноцитарные карциномы, эпидермоидные кисты, придаточные опухоли и амеланотическую меланому. Если опухоль имеет фиолетовый или геморрагический вид, в дифференциальный диагноз также входят пиогенная гранулёма, гемангиома, ангиосаркома и лимфома.
Гистологически существует широкий спектр мелких округлых «синих» клеточных опухолей различного гистогенеза, которые можно спутать с карциномой из клеток Меркеля.
К ним относятся метастатическая нейроэндокринная карцинома лёгкого — мелкоклеточная (овсяноклеточная) карцинома, низкодифференцированная эккринная карцинома, лимфома, метастатическая нейробластома, первичная периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль, саркома Юинга, меланома и низкодифференцированный плоскоклеточный рак.
Лечение 1
При впервые диагностированной локорегионарной карциноме из клеток Меркеля хирургическое лечение остаётся основным начальным методом терапии. Большинству пациентов рекомендованы иссечение первичной опухоли и биопсия сигнального лимфатического узла; эти процедуры также дают прогностическую информацию.
Положительный результат биопсии сигнального лимфатического узла на момент первичной диагностики карциномы из клеток Меркеля оценивается примерно в 35%.
Возраст старше 65 лет, иммуносупрессия, локализация первичной опухоли на туловище и больший размер опухоли связаны с более высокой частотой положительного сигнального лимфатического узла. Однако даже опухоли размером 5 мм и менее сопровождаются положительным результатом биопсии сигнального лимфатического узла примерно у 15% пациентов. За хирургическим лечением часто следует лучевая терапия области первичной опухоли, а у некоторых пациентов — зоны регионарного лимфооттока.
Ведение карциномы из клеток Меркеля часто требует мультидисциплинарного подхода с участием хирургов, химиотерапевтов/клинических онкологов, радиотерапевтов и дерматологов.
До появления иммунотерапии цитотоксическая химиотерапия была основным вариантом лечения распространённых стадий заболевания, но ответы не были длительными. Несколько клинических исследований, в которых антитела к PD-1 и PD-L1 продемонстрировали значительно более высокую выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с историческими данными для стандартной химиотерапии, привели к одобрению FDA авелумаба, пембролизумаба и ретифанлимаба. Эти антитела теперь считаются терапией первой линии при распространённой карциноме из клеток Меркеля.
Тем не менее первичная или приобретённая резистентность к иммунотерапии остаётся серьёзной проблемой и в конечном итоге затрагивает более 50% пролеченных пациентов.
Тщательное наблюдение важно, поскольку карцинома из клеток Меркеля рецидивирует у 40% пациентов, а эффективные методы лечения теперь доступны. Рекомендуется исходное определение наличия или отсутствия циркулирующих антител к онкопротеину полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV) в течение нескольких месяцев после начальной терапии. У серопозитивных пациентов титры антител коррелируют с опухолевой нагрузкой и представляют собой чувствительный и специфичный показатель, который можно отслеживать в динамике.
Однако около 50% пациентов не вырабатывают эти антитела, и у таких серонегативных пациентов требуется наблюдение с помощью методов визуализации. Эта группа может иметь примерно на 40% более высокий риск рецидива по сравнению с серопозитивными пациентами той же стадии.
Более 80% рецидивов карциномы из клеток Меркеля возникают в течение первых 3 лет после постановки диагноза. Существует веб-калькулятор риска рецидива, учитывающий стадию, безрецидивный интервал после лечения, иммунный статус, пол, возраст и локализацию первичной опухоли. Этот калькулятор позволяет достаточно точно оценить текущий риск рецидива у пациента и помогает планировать частоту контрольных обследований.