BAP1 инактивированная меланоцитома

Главное

• BAP1-инактивированная меланоцитома — молекулярно определенная меланоцитарная опухоль, возникающая вследствие потери функции BAP1.
• Чаще всего она развивается внутри обычного приобретенного невуса с уже существующей активацией MAPK-сигнального пути, наиболее часто за счет BRAF p.V600E.
• Главный морфологический признак — узел крупных непигментированных эпителиоидных меланоцитов с обильной эозинофильной цитоплазмой, вакуолизированными ядрами и выраженными ядрышками.
• Наиболее характерный иммуногистохимический признак — потеря ядерной экспрессии BAP1 в эпителиоидном компоненте при сохраненной экспрессии во внутренних контрольных клетках.
• BAP1-инактивированная меланоцитома не относится к опухолям Шпиц, несмотря на возможное морфологическое сходство.
• Одиночная опухоль обычно является спорадической, тогда как множественные BAP1-инактивированные меланоцитомы должны заставлять думать о наследственном BAP1-связанном синдроме предрасположенности к опухолям.

Определение

BAP1-инактивированная меланоцитома — меланоцитарная опухоль, представленная преимущественно крупными эпителиоидными меланоцитами и обусловленная инактивацией гена-супрессора опухолевого роста BAP1.

Опухоль может быть внутридермальной или сложной, то есть включать эпидермальный и дермальный компоненты. Нередко она развивается в составе ранее существовавшего обычного меланоцитарного невуса.

BAP1-инактивированная меланоцитома может возникать:

• спорадически, обычно в виде одиночной опухоли;
• в рамках наследственного синдрома предрасположенности к опухолям, связанного с BAP1, при котором характерно появление множественных BAP1-инактивированных меланоцитом.

Синонимы

Синонимы: BAP1-инактивированная меланоцитома; BAP1-инактивированная меланоцитарная опухоль; BAP1-инактивированный невус; BAP1-inactivated melanocytoma; BAP1-inactivated melanocytic tumour; BAP1-inactivated naevus.
Не рекомендуемые синонимы: BAPoma; BAP1-inactivated spitzoid naevus; melanocytic BAP1-mutated atypical intradermal tumour (MBAIT); Wiesner naevus; BAP1-deficient tumour; невус Виснера; BAP1-дефицитная опухоль.

Термин «шпицоидный невус» в отношении этой опухоли сейчас не рекомендуется, поскольку морфологическое сходство с опухолями Шпиц не означает принадлежности к пути (генетическому) опухолей Шпиц.

Локализация

BAP1-инактивированная меланоцитома может возникать на любом участке кожи.

Чаще опухоли выявляются на открытых или периодически подвергающихся солнечному облучению участках:

• голове и шее;
• туловище;
• верхних конечностях.

Клиническая картина

Обычно представляет собой малозаметную куполообразную папулу или небольшой узел размером приблизительно 4–12 мм.

Цвет может варьировать:

• от цвета нормальной кожи;
• до розового;
• красновато-коричневого.

Иногда BAP1-инактивированный компонент развивается внутри обычного меланоцитарного невуса.

Дерматоскопия

Специфической дерматоскопической картины нет.

Возможны:

• эксцентрично расположенные точки или глобулы;
• периферические сосуды;
• пигментная сеть с приподнятым бесструктурным розовым или коричневатым участком;
• глобулярный рисунок.

Эпидемиология

BAP1-инактивированная меланоцитома относится к редким меланоцитарным опухолям.

Большинство случаев являются спорадическими и представлены одиночной опухолью.

Появление множественных BAP1-инактивированных меланоцитом должно заставлять думать о наследственном синдроме предрасположенности к опухолям, связанном с BAP1.

Этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлен врожденным патогенным вариантом BAP1.

Патогенез

BAP1 кодирует белок-супрессор опухолевого роста, обладающий деубиквитинирующей активностью и участвующий в регуляции ряда клеточных процессов, включая:

• клеточный цикл;
• репарацию ДНК;
• контроль транскрипции;
• гибель клеток;
• поддержание стабильности генома.

Для формирования BAP1-инактивированной меланоцитомы обычно требуется сочетание как минимум двух ключевых событий.

Активация сигнального пути MAPK

В большинстве случаев исходным субстратом служит обычный приобретенный невус, клетки которого уже несут изменение, активирующее MAPK-сигнальный путь.

Наиболее часто выявляется:

• BRAF p.V600E.

Реже встречаются:

• мутации NRAS;
• перестройки RAF1.

Инактивация BAP1

Следующим событием становится утрата функции обоих аллелей BAP1.

Она может возникать вследствие:

• мутации, приводящей к образованию нефункционального белка;
• делеции BAP1;
• сочетания мутации и делеции.

После утраты BAP1 часть клеток обычного невуса приобретает характерную эпителиоидную морфологию и формирует BAP1-инактивированный компонент.

Упрощенно развитие опухоли можно представить следующим образом:

обычный невус с активацией MAPK → дополнительная инактивация BAP1 → формирование BAP1-инактивированной меланоцитомы.

Именно поэтому в одной опухоли нередко можно увидеть два морфологически и иммуногистохимически различных компонента: обычный невус и возникшую внутри него популяцию крупных BAP1-инактивированных меланоцитов.

Гистологическое строение

Опухоль обычно преимущественно располагается в дерме.

Наиболее характерным признаком является узловая пролиферация крупных эпителиоидных меланоцитов.

Клетки имеют:

• хорошо очерченные цитоплазматические границы;
• обильную эозинофильную цитоплазму;
• крупные везикулярные ядра;
• отчетливые, нередко крупные ядрышки.

Пигмент обычно отсутствует или выражен слабо.

Часто присутствует лимфоцитарный инфильтрат.

Митозы отсутствуют либо немногочисленны.

Нередко рядом сохраняется компонент обычного меланоцитарного невуса, состоящий из более мелких невусных клеток.

В результате опухоль может выглядеть двухкомпонентной:

• обычные мелкие невусные клетки
• резко отличающийся узел крупных эпителиоидных клеток.

Иммуногистохимическое исследование

BAP1

Наиболее важным исследованием является иммуногистохимическая реакция на BAP1.

В норме белок BAP1 локализуется в ядре клетки.

При типичной инактивации BAP1 эпителиоидные опухолевые клетки полностью утрачивают ядерную экспрессию белка.

При этом внутренний контроль должен сохраняться: ядра кератиноцитов, лимфоцитов, фибробластов и других неопухолевых клеток продолжают окрашиваться.

Если опухоль возникла внутри обычного невуса, типичная картина:

• обычный невусный компонент — BAP1 в ядрах сохранен;
• крупные эпителиоидные клетки — ядерная экспрессия BAP1 отсутствует.

Это один из наиболее характерных диагностических признаков.

Сохраненная экспрессия BAP1 не исключает опухоль

Примерно в 5–10% BAP1-инактивированных меланоцитом ядерная экспрессия BAP1 может сохраняться.

Такое возможно при определенных мутациях BAP1, при которых белок продолжает синтезироваться и определяется антителом, но функционально остается дефектным.

Поэтому при характерной морфологии сохраненная иммуногистохимическая экспрессия BAP1 не позволяет полностью исключить диагноз. В таких случаях может потребоваться молекулярное исследование.

Дифференциальная диагностика

• невус Спиц;
• меланоцитома Спиц;
• меланома, возникшая в невусе;
• другие эпителиоидные меланоцитарные опухоли.

Невус Спиц

BAP1-инактивированная меланоцитома может напоминать невус Спиц из-за наличия крупных эпителиоидных меланоцитов с обильной цитоплазмой и заметными ядрышками.

Однако для BAP1-инактивированной меланоцитомы характерны:

• отсутствие телец Камино;
• отсутствие типичной клиновидной архитектуры невуса Спиц;
• частое наличие обычного невусного компонента;
• утрата ядерной экспрессии BAP1.

Поэтому сходство со Спиц носит преимущественно цитологический характер.

Меланома, возникшая в невусе

Комбинация небольших обычных невусных клеток и резко отличающегося узла крупных эпителиоидных клеток может создать впечатление злокачественной трансформации невуса.

В пользу BAP1-инактивированной меланоцитомы свидетельствуют:

• характерная популяция крупных эпителиоидных клеток;
• относительно упорядоченная архитектура;
• отсутствие выраженного клеточного полиморфизма;
• отсутствие или небольшое количество митозов;
• отсутствие других убедительных признаков злокачественности;
• утрата ядерной экспрессии BAP1 именно в эпителиоидном компоненте.

Сама по себе утрата BAP1 не является доказательством меланомы.

Молекулярная диагностика

В типичных случаях сочетания характерной морфологии и утраты ядерной экспрессии BAP1 дополнительное молекулярное исследование обычно не требуется.

В сомнительных случаях может быть продемонстрирована инактивация обоих аллелей BAP1.

Молекулярное исследование особенно полезно, если:

• морфология типична, но экспрессия BAP1 сохранена;
• иммуногистохимический результат сомнительный;
• необходимо подтвердить природу необычной меланоцитарной опухоли.

Важно различать соматическое изменение BAP1, присутствующее только в опухоли, и врожденный патогенный вариант BAP1.

Обнаружение изменения BAP1 в самой опухоли еще не означает наличия наследственного синдрома.

Диагностические критерии

К основным признакам относятся:

• узловая пролиферация крупных эпителиоидных меланоцитов;
• отсутствие или небольшое количество меланина;
• обильная эозинофильная цитоплазма;
• крупные пузырьковидные ядра с заметными ядрышками;
• частое соседство с обычным меланоцитарным невусом;
• отсутствие убедительных признаков злокачественности;
• доказательство инактивации BAP1, обычно в виде утраты его ядерной экспрессии.

Дополнительными признаками являются:

• лимфоцитарный инфильтрат;
• отсутствие телец Камино;
• отсутствие типичной клиновидной архитектуры опухолей Спиц;
• отсутствие или небольшое количество митозов.

Прогноз

В большинстве случаев BAP1-инактивированная меланоцитома характеризуется благоприятным клиническим течением.

Тем не менее опухоль классифицируется как меланоцитома, а не как обычный невус, поскольку она имеет промежуточный биологический потенциал.

В редких случаях описано попадание опухолевых клеток в регионарные лимфатические узлы даже при отсутствии очевидных морфологических признаков злокачественности. Такое обнаружение клеток само по себе не обязательно означает агрессивное течение, однако требует оценки всей совокупности клинических и морфологических признаков.

BAP1-инактивированная меланома встречается значительно реже и должна демонстрировать дополнительные признаки злокачественной трансформации.

При решении вопроса о повторном иссечении учитывают:

• морфологию опухоли;
• наличие атипичных признаков;
• возраст пациента;
• размер остаточной опухоли;
• состояние краев резекции.

BAP1-связанный синдром предрасположенности к опухолям

Особое значение имеет выявление множественных BAP1-инактивированных меланоцитом.

Одиночная опухоль чаще всего является спорадической.

Множественные опухоли могут быть кожным проявлением наследственного синдрома, обусловленного врожденным патогенным вариантом BAP1.

В таких случаях BAP1-инактивированные меланоцитомы могут служить маркером наследственной опухолевой предрасположенности.

Поэтому при множественных BAP1-инактивированных меланоцитомах, особенно при соответствующем личном или семейном онкологическом анамнезе, необходимо рассматривать возможность генетического обследования.